sexta-feira, 16 de outubro de 2015

Tratando la acondroplasia: B-701, un nuevo anticuerpo anti-FGFR3 y otras novedades



Traducido al español : Ma Cristina Terceros S.

Algunos conceptos básicos sobre la acondroplasia

La acondroplasia es la forma más común de enanismo desproporcional, con una prevalencia de aproximadamente 1/25000 nacimientos. Es causada por una mutación simple en una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3). El FGFR3 es una enzima producida en cantidades significativas prácticamente en un solo tipo de célula del organismo en crecimiento, el condrocito localizado en las placas de crecimiento de los huesos largos. Los condrocitos son los maestros del crecimiento óseo. Por medio de un programa de crecimiento bastante complejo, despiertan de un estado durmiente, son sometidos a un proceso de rápida multiplicación, seguido de un intenso crecimiento celular, lo que lleva a la expansión de los huesos largos, a través de la construcción de una base cartilaginosa, la cual es, a continuación, substituida por hueso nuevo (1). El programa de crecimiento es rígidamente controlado por decenas de agentes, muchos de los cuales “les dicen” a los condrocitos “que crezcan” (1). Sin embargo, el programa de crecimiento también incluye algunos inhibidores o frenos del crecimiento, y uno de ellos es el FGFR3. De esta manera, el FGFR3 funciona naturalmente como un freno en el programa de crecimiento. Si no hubiese FGFR3, el hueso crecería exageradamente, también dando como resultado complicaciones clínicas (2).

En la acondroplasia, debido a la mutación, el FGFR3 funciona mucho más de lo que lo haría normalmente, y esto conduce a un comprometimiento significativo del crecimiento óseo. Traduciendo este efecto al mundo real, la mutación no permite que el cuerpo crezca proporcionalmente y eso da como resultado una serie de complicaciones clínicas, que van desde síntomas neurológicos debido a la compresión de la médula espinal, dificultades respiratorias e infecciones constantes de oído durante la infancia, hasta diferentes manifestaciones ortopédicas potencialmente deshabilitadoras posteriormente en la vida(1).

Se puede aprender más sobre acondroplasia visitando páginas anteriores de este blog. Basta con acceder a la página en el índice, en el idioma preferido en la barra superior. Esto podrá ayudar a que la persona no se sienta perdida con las informaciones técnicas de los textos más recientes, especialmente si se está visitando el blog por vez primera.

Los anticuerpos combaten las enfermedades

Los anticuerpos son una estrategia estándar utilizada por nuestro sistema inmunológico para bloquear agentes extraños. Vamos a dar un ejemplo. Cuando el cuerpo es expuesto a un virus, como el de la gripe, algunos de los glóbulos blancos comienzan a producir un tipo de proteína llamada inmunoglobulina (anticuerpo) que es concebida para bloquear específicamente el virus. Esto es muy eficiente y ayuda a otras células del sistema de defensa a eliminar el virus del cuerpo.

La ciencia ha utilizado anticuerpos para el tratamiento de enfermedades desde hace bastante tiempo. Algunos de estos anticuerpos cambiaron la historia de varias enfermedades difíciles en los últimos diez años. Por ejemplo, el trastuzumab, un anticuerpo creado para bloquear una enzima semejante al FGFR3, cambió el destino de muchas mujeres con cáncer de mama. El belimumab es un anticuerpo proyectado para controlar una molécula importante y activa en el lupus eritematoso sistémico, una compleja enfermedad auto-inmune, que provoca una serie de complicaciones graves en los individuos afectados.

Otros muchos anticuerpos sintéticos fueron creados durante la última década, destinados a un elevado número de proteínas en el cuerpo, que han sido asociadas con muchas enfermedades humanas. Esto también es real en el caso del FGFR3.

Bloqueando al FGFR3 con anticuerpos

Bioclín, una pequeña empresa de biotecnología de la Bay Area (Área de la Bahía de San Francisco), en California, anunció que acaba de comenzar el estudio de fase 2 con el B-701, un anticuerpo específico contra el FGFR3, en cáncer de vejiga avanzado. La empresa publicó en su página web que este anticuerpo también está siendo evaluado para la acondroplasia, aunque todavía en etapa pre-clínica.
   
Como mencionado anteriormente, los anticuerpos contra el FGFR3 no son una novedad. El primero fue descrito hace más de 10 años por el grupo pionero del Dr. Avner Yayon (ProChon / ProCore). El año 2003, el grupo publicó una convincente revisión sobre la acondroplasia, en la cual se debatían casi todas las estrategias de terapia, incluyendo el uso de anticuerpos, para controlar el FGFR3 hiperactivo, con el propósito de restaurar hacia lo normal, o lo más cercano o próximo a lo normal, el crecimiento de los niños afectados (3). Ellos abordaron no solamente las ventajas de utilizar esta estrategia, como ser la posibilidad de obtener una elevada afinidad y especificidad para el receptor-diana (objetivo) (el FGFR3), así como también los desafíos para su uso, como su gran tamaño (anticuerpos clásicos son bastante grandes). Sin embargo, ellos también desarrollaron una serie de fragmentos de anticuerpos (llamados Fabs), que fueron descritos más tarde en otro estudio (4). Pocos años más tarde, el trabajo de ese grupo tuvo como resultado el desarrollo del anticuerpo PRO-001, que venía siendo probado en algunos tipos de cáncer que utilizan el FGFR3 para crecer.

Aparte del PRO-001, por lo menos hay ya otros dos buenos anticuerpos anti-FGFR3 conocidos, el MFGR1877S, de la empresa Genentech y el IMC-D11, de la empresa ImClone, ambos desarrollados para el combate de cánceres dependientes del FGFR3. En otra oportunidad ya los revisamos en otros artículos aquí. Ninguno de ellos ha sido explorado para la acondroplasia, o, por lo menos, ninguna información ha sido publicada sobre el tema.

Podemos detenernos por aquí y consultar uno de los artículos del blog para revisar la placa de crecimiento óseo, algo que nos ayudará a comprender por qué grandes moléculas no son bienvenidas en ese lugar.

El problema es que un anticuerpo clásico es muy grande para moverse por la placa de crecimiento y alcanzar el FGFR3 dentro del condrocito. Es difícil decir que este nuevo sería capaz de hacerlo, sin saber algo más sobre su composición o estructura. La empresa Bioclin no revela que tipo de anticuerpo es el B-701. Tampoco conseguí encontrar cualquier tipo de información sobre patentes relacionadas con el B-701 (por lo menos con esa denominación). Parece que vamos a tener que esperar a tener más informaciones, antes de especular que este anticuerpo podrá ser eficiente para la acondroplasia.

Novedades sobre el vosoritide (BMN-111)

La empresa Biomarin acaba de actualizar las informaciones sobre el estudio de fase 2 con vosoritide (BMN-111) dentro del ClinicalTrials.gov. Entre otras informaciones fueron incluidas una descripción de las cuarta y quinta cohortes así como cambios en los criterios de inclusión y exclusión para la visita de selección o cribado (la primera visita de evaluación que se realiza cuando postulamos a alguien para un estudio clínico). Aparte de eso, en las dos últimas conferencias públicas, la empresa Biomarín, confirmó el plan de iniciar el estudio de fase 3 en el primer trimestre de 2016. Ellos también mencionaron que ahora están en debate con la FDA y la EMA para alinear algunos puntos de ese estudio, tales como su duración, de seis meses o de un año. Posiblemente, ellos también están intentando definir cuál será la dosis a ser probada, aquélla identificada durante la fase 2 (15 mcg/kg) o una de las dosis de las dos nuevas cohortes. La cuarta cohorte acaba de comenzar. Tal vez ellos decidan esperar para ver los resultados antes de iniciar el nuevo estudio de fase 3. Es de relevancia notar que el cuarto grupo se encuentra activo ahora, lo que implica que la droga continúa sin mostrar cuestiones de seguridad. Para saber más sobre el vosoritide, ver este artículo reciente del blog.

Referencias

1. Narayana J and Horton WA. FGFR3 biology and skeletal disease. Connect Tissue Res 2015;19:1-7. 

2. Makrythanasis P et al. A novel homozygous mutation in FGFR3 causes tall stature, severe lateral tibial deviation, scoliosis, hearing impairment, camptodactyly, and arachnodactyly. Hum Mutat 2014;35(8):959-63.

3. Aviezer D et al. Fibroblast growth factor receptor-3 as a therapeutic target for Achondroplasia-genetic short limbed dwarfism. Curr Drug Targets 2003;4(5):353-65.

4. Rauchenberger R et al. Human combinatorial Fab library yielding specific and functional antibodies against the human fibroblast growth factor receptor 3. J Biol Chem 2003; 278 (40):38194–205. Free access

sexta-feira, 9 de outubro de 2015

Tratando a acondroplasia: B-701, um novo anticorpo anti-FGFR3 e mais novidades

Alguns conceitos básicos sobre a acondroplasia 

A acondroplasia é a forma mais comum de nanismo desproporcional, com uma prevalência de cerca de 1/25000 nascimentos. Ela é causada por uma mutação simples em uma proteína chamada receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3). O FGFR3 é uma enzima produzida em quantidades significativas praticamente em um tipo de célula do organismo em crescimento, o condrócito localizado nas placas de crescimento dos ossos longos. Condrócitos são os mestres do crescimento ósseo. Através de um programa de crescimento muito complexo despertam de um estado dormente, são submetidos a um processo de rápida multiplicação seguido de intenso crescimento celular, o que leva à expansão dos ossos longos através da construção de uma base de cartilagem que é, em seguida, substituída por osso novo (1). O programa de crescimento é rigidamente controlado por dezenas de agentes, muitos deles "dizendo" aos condrócitos para "crescer" (1). No entanto, o programa de crescimento também inclui alguns inibidores de crescimento ou freios e um deles é o FGFR3. Assim, o FGFR3 funciona naturalmente como um freio no programa de crescimento. Se não houvesse FGFR3 o osso iria crescer exageradamente, também resultando em complicações clínicas (2).

Na acondroplasia, devido à mutação, o FGFR3 está funcionando muito mais do que o normal, e isso leva a um comprometimento significativo do crescimento ósseo. Traduzindo este efeito para o mundo real, a mutação não permite que o corpo cresça proporcionalmente e isso resulta em uma série de complicações clínicas, desde sintomas neurológicos devido à compressão da medula espinhal, dificuldades respiratórias e repetidas infecções de ouvido na infância a várias manifestações ortopédicas  potencialmente desabilitadoras mais tarde na vida (1).

Você pode aprender mais sobre acondroplasia visitando páginas anteriores deste blog. Basta clicar na sua página de índice no seu idioma preferido na barra acima. Isso poderá lhe ajudar a não se sentir perdido (a) com as informações técnicas dos textos mais recentes, especialmente se você está visitando o blog pela primeira vez.

Anticorpos combatem doenças


Anticorpos são uma estratégia padrão empregada por nosso sistema imunológico para bloquear agentes estranhos. Vamos dar um exemplo. Quando o corpo é exposto a um vírus, como o da gripe, alguns dos glóbulos brancos começar a produzir um tipo de proteína chamada imunoglobulina (anticorpo) que é concebida para bloquear especificamente o vírus. Isto é muito eficiente e ajuda outras células do sistema de defesa a eliminar o vírus do corpo.

A ciência tem utilizado anticorpos para o tratamento de doenças há bastante tempo. Alguns destes anticorpos mudaram a história de várias doenças difíceis nos últimos dez anos. Por exemplo, o trastuzumab, um anticorpo criado para bloquear uma enzima semelhante ao FGFR3, mudou o destino de muitas mulheres com câncer de mama. Belimumab é um anticorpo projetado para controlar uma importante molécula ativa no lúpus eritematoso sistêmico, uma doença auto-imune complexa que provoca uma série de complicações graves nos indivíduos afetados.

Muitos outros anticorpos sintéticos foram criados na última década, destinados a um elevado número de proteínas no corpo que têm sido associadas com muitas doenças humanas. Isto também é verdadeiro no caso do FGFR3.

Bloqueando o FGFR3 com anticorpos 


Bioclin, uma pequena empresa de biotecnologia da Bay Area (Baía de San Francisco), na Califórnia, anunciou que acaba de começar o estudo de fase 2 com o B-701, um anticorpo específico contra o FGFR3, em câncer da bexiga avançado. A empresa postou em seu site que este anticorpo também está sendo avaliado para a acondroplasia, ainda em fase pré-clínica.

Como mencionado anteriormente, anticorpos contra o FGFR3 não são uma novidade. O primeiro foi descrito há mais de 10 anos pelo grupo pioneiro do Dr. Avner Yayon (ProChon / ProCore). Em 2003, o grupo publicou uma convincente revisão sobre a acondroplasia, na qual discutiram quase todas as estratégias de terapia, incluindo o uso de anticorpos, para controlar o FGFR3 hiperativo a fim de restaurar ao normal, ou próximo ao normal, o crescimento nas crianças afetadas (3). Eles abordaram não só as vantagens de utilizar esta estratégia, tais como a possibilidade de obter uma elevada afinidade e especificidade para o receptor-alvo (o FGFR3), mas também os desafios para seu uso, como o seu grande tamanho (anticorpos clássicos são muito grandes). No entanto, eles também desenvolveram uma série de fragmentos de anticorpos (chamamos de Fabs), que foram descritos mais tarde em outro estudo (4). Poucos anos mais tarde o trabalho desse grupo resultou no desenvolvimento do anticorpo PRO-001, que vinha sendo testado em alguns tipos de câncer que utilizam o FGFR3 para crescer.


Além do PRO-001, já há pelo menos dois outros bons anticorpos anti-FGFR3 conhecidos, o MFGR1877S, da Genentech e o IMC-D11, da ImClone, ambos desenvolvidos para o combate de cânceres dependentes do FGFR3. Já os revimos em outros artigos aqui. Nenhum deles tem sido explorado para a acondroplasia, ou, pelo menos, nenhuma informação foi publicada sobre o assunto.

Você pode parar por aqui e consultar um dos artigos do blog para rever a placa de crescimento ósseo, o que irá ajudá-lo(a) a entender porque grandes moléculas não são bem-vindas lá.

O problema é que um anticorpo clássico é muito grande para trafegar pela placa de crescimento e alcançar o FGFR3 no condrócito. É difícil dizer que este novo seria capaz de fazê-lo, sem saber um pouco mais sobre sua composição ou estrutura. A Bioclin não revela que tipo de anticorpo o B-701 é. Também não consegui encontrar qualquer informação sobre patentes relacionadas com o B-701 (pelo menos com esta denominação). Parece que vamos ter de esperar por mais informações antes de especular que este anticorpo poderá ser eficiente para a acondroplasia.

Novidades sobre o vosoritide (BMN-111) 


A Biomarin acabou de atualizar as informações sobre o estudo de fase 2 com vosoritide (BMN-111) no ClinicalTrials.gov. Entre outras informações incluíram uma descrição das quarta e quinta coortes e algumas mudanças nos critérios de inclusão e exclusão para a visita de triagem (a primeira visita de avaliação que se faz quando nos candidatamos a um estudo clínico). Além disso, nas últimas duas conferências públicas, a Biomarin confirmou o plano de iniciar o estudo de fase 3 no primeiro trimestre de 2016. Eles também mencionaram que estão agora em discussão com a FDA e a EMA para alinhar alguns pontos desse estudo, tais como a sua duração, de seis meses ou um ano. Possivelmente, eles também estão tentando definir qual será a dose a ser testada, aquela identificada durante a fase 2 (15 mcg/kg) ou uma das doses das duas novas coortes. A quarta coorte acaba de começar. Talvez eles decidam esperar para ver os resultados antes de iniciar o novo estudo de fase 3. É relevante notar que o quarto grupo está ativo agora, o que implica que a droga continua não mostrando questões de segurança. Para saber mais sobre o vosoritide,  veja este artigo recente do blog.

Referências

1. Narayana J and Horton WA. FGFR3 biology and skeletal disease. Connect Tissue Res 2015;19:1-7. 

2. Makrythanasis P et al. A novel homozygous mutation in FGFR3 causes tall stature, severe lateral tibial deviation, scoliosis, hearing impairment, camptodactyly, and arachnodactyly. Hum Mutat 2014;35(8):959-63.
 
3. Aviezer D et al. Fibroblast growth factor receptor-3 as a therapeutic target for Achondroplasia-genetic short limbed dwarfism. Curr Drug Targets 2003;4(5):353-65.
 
4. Rauchenberger R et al. Human combinatorial Fab library yielding specific and functional antibodies against the human fibroblast growth factor receptor 3. J Biol Chem 2003; 278 (40):38194–205. Free access.