Friday, December 19, 2014

Tratando la acondroplasia con meclizina


Traducido al español: María Cristina Terceros S. 

Antes de comenzar 

A veces, para los lectores no entendidos en la temática, puede ser difícil acompañar el lenguaje usado en artículos como éste. Si tú comienzas a sentirte algo perdido (a) con la jerga utilizada, no desistas. Este blog contiene otros muchos artículos que han sido escritos con el objetivo de compartir conocimiento, y al mismo tiempo intentando simplificar el lenguaje de la ciencia que se encuentra por detrás de la biología del crecimiento óseo y de la acondroplasia. Visita el índice en el idioma que prefieras en lo alto de esta página. Los primeros artículos presentan los conceptos básicos de una forma más digerible (por lo menos, intenté que fuese así) y pueden ayudarte a seguir con más facilidad, los más recientes. 

Introducción 

En la secuencia de la publicación en 2013 del interesante estudio sobre el uso de la meclizina para tratar la acondroplasia (1; comentado aquí), el grupo japonés liderado por Matsushita acaba de publicar los resultados de su exploración continuad sobre el uso de este compuesto para tratar este tipo de desorden del crecimiento óseo. Las conclusiones de este estudio ayudarán a definir los pasos a seguir de la meclizina en esta nueva indicación terapéutica: ¿podría la meclizina ser utilizada en el contexto clínico? O sea, ¿podría ella ser testeada en niños con acondroplasia? Entonces, vamos a ver qué fue lo que los investigadores encontraron en su estudio, y vamos a pensar sobre los resultados y potenciales pasos a seguir. 

Perro viejo, truco nuevo 

El Reaprovechamiento o reposicionamiento de drogas antiguas es una estrategia cada vez más reconocida como una forma viable para encontrar terapias en nuevas indicaciones a partir de la vasta cantidad existente de drogas. El objetivo es el de ayudar a reducir los costos siempre en alza para el desenvolvimiento de medicamentos, con el uso de remedios con modo de acción y seguridad ya establecidos y aprobados para el mercado, reduciendo de esta manera el gasto con desenvolvimiento. La droga que entra en esa categoría podría avanzar a tests clínicos para una nueva indicación en mucho menos tempo que el necesario para una nueva molécula (del inglés new molecular entity; ésta es la manera cómo las agencias reguladoras, como la FDA llaman un nuevo compuesto de marca).

Interesados en la acondroplasia, en 2103 Matsushita y colegas publicaron el artículo (1) donde ellos describen que buscaron entre casi 1.200 compuestos antiguos de una lista de drogas aprobada y puesta a disposición por la FDA para el reposicionamiento, buscando alguna droga que pudiese ser utilizada en el tratamiento de esta displasia esquelética, donde identificaron la meclizina como candidata.

Meclizina, o meclozina, (Figura 1) pertenece a la gran familia de drogas antihistamínicas e es un antiguo medicamento actualmente indicado para mareos y nauseas de movimiento.

Figura 1. Estructura Molecular de la meclizina.



De la Wikipedia
En aquel estudio, los investigadores testaron la meclizina en explantes óseos de ratones y descubrieron que la droga fue capaz de restaurar parcialmente el crecimiento del hueso a través de la reducción de la actividad de una de las principales cascadas químicas que el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3) usa para ejercer sus efectos en los condrocitos de la placa de crecimiento, la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (del inglés mitogen activated protein kinase o MAPK) (Figura 2). Como ya debes saber, el FGFR3 actúa como modulador negativo natural (un freno) en la maquinaria del crecimiento óseo y, debido a la mutación encontrada en la acondroplasia, se vuelve mucho más activo, llevando a la parada del crecimiento óseo. La cascada (o vía) de la MAPK incluye a las enzimas RAS, RAF, MEK e ERK (y otras), que son activadas (ligadas) en secuencia al FGFR3, como en un efecto dominó.

Figura 2. Local de acción de la meclizina.
 

 
¿Qué hay de nuevo? 

En el estudio actual, el grupo japonés realizó nuevos tests, en esta oportunidad explorando los efectos de la meclizina en un modelo de ratón con acondroplasia. En resumen, este grupo verifico que la meclizina realmente tiene un efecto positivo en el crecimiento óseo, haciendo con que los animales mutantes tratados con esta droga creciesen más en comparación con los animales no tratados. Sin embargo, la intensidad del efecto, aunque estadísticamente significativa, no puede ser clasificada como un rescate completo del crecimiento.

La meclizina fue administrada en dosis equivalentes a las dosis terapéuticas utilizadas para tratar náuseas por movimiento en seres humanos. Esto significa que o efecto fue observado en dosis que difícilmente serían tóxicas para niños con acondroplasia.

Los investigadores trataron a animales portadores de la mutación a partir de la tercera semana de vida, cuando parte de los huesos craneales ya alcanzó su desarrollo final. Me refiero aquí a las suturas de los huesos craneales. Estas partes del cráneo se cierran más temprano en la acondroplasia, que en los niños non afectados, llevando a potenciales complicaciones clínicas y, a ciertas características clínicas observadas en esta condición genética. Ellos descubrieron que la terapia con meclizina no puede rescatar el padrón de crecimiento de los huesos craneales, confirmando una de las conclusiones de otro importante estudio recientemente publicado. (3)

Esto tiene implicaciones importantes en el momento de iniciarse la terapia para la acondroplasia. Como el FGFR3 ya está causando impacto en el crecimiento desde el momento en el cual los huesos comenzaron a ser formados, estando en el útero, mientras más temprana sea la terapia hacia la acondroplasia, mejor. Teóricamente, esto sería importante para todos los huesos para poderse permitir un mejor desarrollo, pero de hecho es mucho más relevante para los huesos de la cabeza. Así, como parte de la investigación, los autores también administraron meclizina a ratas embarazadas sin la mutación. Ellos verificaron que las crías de estos animales crecieron más que las crías de las hembras que no recibieron la droga. Los autores no describen si hubo cualquier señal de toxicidad con el uso de la meclizina, ni en las hembras embarazadas, ni en la prole. Sin embargo, los resultados observados justifican tests en animales afectados por la acondroplasia, un paso que los investigadores afirman que van a dar en una siguiente etapa de su trabajo de investigación.

En síntesis, estos son los destaques del nuevo estudio realizado por Matsushita y colegas:

  • Ratones portadores de la mutación de la acondroplasia crecieron significativamente más cuando fueron expuestos a la meclizina;

  • El efecto fue observado especialmente en los huesos largos. Los huesos del cráneo no respondieron a la terapia;
  • El efecto en el crecimiento óseo fue significativo, pero no restauró íntegramente el crecimiento óseo esperado;
  •  El efecto en el crecimiento del hueso se obtuvo con dosis consideradas alcanzables en la franja terapéutica de la medicación;
  •  El efecto en el crecimiento del hueso fue también observado en animales sin acondroplasia. 
Más cosas para pensar
(Ver el comentario sobre las estatinas, recientemente publicado)

El descubrimiento de drogas antiguas que pueden tener un papel en la terapia para la acondroplasia es fantástico. Si se llegase a comprobar que funciona en su franja de dosificación terapéutica (en otras palabras, que es segura y eficaz en dosis habituales) la meclizina puede llegar a representar una gran conquista para el tratamiento de la acondroplasia, ya que cuenta por lo menos con tres ventajas-clave en comparación con los nuevos compuestos en desarrollo en este momento:
  1. Se encuentra rápida y fácilmente disponible en todo el mundo;
  2. Es barata;
  3. Es una droga oral.
Sin embargo, es bueno mantener una visión realista sobre la investigación realizada hasta este momento con la meclizina. A pesar de que diferentes tests se encuentran aún en la final antes de asumirse cualquier efecto en niños con acondroplasia, en cualquier intensidad, de frente a los resultados actuales, parece que ella no será capaz de rescatar todo el crecimiento potencial en los individuos afectados.

Esto abre la opción de asociación con otras drogas que también tienen potencial para combatir al FGFR3 mutante, especialmente si es que ellas tienen maneras distintas de acción. Éste es exactamente el caso de las estatinas, las cuales en otro estudio reciente demostraron promover el crecimiento óseo en la acondroplasia. Combinar estas drogas puede dar como resultado un efecto sinérgico, al mismo tiempo en que se puede mantener las drogas en su franja segura de dosificación.

Otro aspecto es que esos medicamentos antiguos también pueden ser combinados con otras terapias que actualmente se encuentran en investigación. Por ejemplo, en teoría la meclizina podría ser utilizada con análogos del péptido natriurético tipo C (CNP), con anticuerpos u otros compuestos que atacan el FGFR3. 

Y finalmente 

Como he mencionado en anteriores artículos, una gran preocupación con relación a las nuevas terapias para cualquier condición clínica es sobre como ellas serán puestas a disposición para las personas que las necesiten, después de su aprobación por las autoridades reglamentarias. Una serie de análisis recientes publicados por la prensa especializada ha mostrado que el desarrollo clínico de drogas y medicamentos se está haciendo cada vez más caro en las últimas décadas, empujando más fuertemente los costos del remedio para el consumidor final. Ésta es la realidad para enfermedades comunes, tales como la diabetes o la hipertensión. De hecho, éste es un tema, una cuestión todavía más seria para las enfermedades raras.

Por otro lado, éste es un desafío para quienes desarrollan las drogas. ¿Cómo harán ellos para que la nueva droga sea útil, si pocos pueden tener la capacidad de pagar el precio que se pide por ella? Un acuerdo racional deberá establecerse entre todas las partes involucradas, desde los fabricantes de medicamentos, hasta las autoridades de salud, y más aún hasta la población interesada y sus representantes.

En este contexto, (re)descubrir la meclizina y otros compuestos puede representar una buena opción y argumento justo sobre los excesos que podremos ver en el futuro, con la llegada de los nuevos compuestos (las nuevas moléculas) en desarrollo. A final de cuentas, es bastante deseado el equilibrio entre el discurso de sustentabilidad de la industria (y la merecida recompensa por el buen trabajo del descubrimiento) y el haber cumplido con el mayor de todos los objetivos de cualquier nueva terapia – tratar a aquéllos que de ella necesitan. 

Referencias

1. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Acceso gratuito.

2. Matsushita M et al. Meclozine Promotes Longitudinal Skeletal Growth in Transgenic Mice with Achondroplasia Carrying a Gain-of-Function Mutation in the FGFR3 Gene. Endocrinology 2014 Dec 2:en20141914. [Epub ahead of print]. Acceso gratuito.

3. Matsushita T et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet 2009;18(2):227-40. Acceso gratuito.

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