La acondroplasia y los nuevos y potenciales tratamientos clínicos: ¿quién se podrá beneficiar con ellos?

Traducción: Maria Cristina Terceros

Introducción 

Algunos de los 17 lectores de este blog han preguntado sobre quién se beneficiaría con el potencial tratamiento con el análogo del CNP y los demás diferentes abordajes que hemos analizado desde aquí. Ésta es una cuestión importante y preocupa, y me parece que vale la pena debatir un poco sobre este tema.

El software del crecimiento es complejo

El crecimiento comienza con las primeras divisiones celulares del huevo fertilizado y va a durar hasta el final de la pubertad, lo que significa, normalmente, menos de 20 años. De esta manera, el crecimiento es un evento temporal en la vida de cualquier persona.

El ritmo de crecimiento y la estatura final son casi en su totalidad, determinados, desde el principio por el código genético del individuo, con alguna interferencia del ambiente. Cuando todas las partes se encuentran trabajando armónicamente, el resultado del software, el programa genético, será entregado con variaciones mínimas. Ese programa está definido por un número impresionante y creciente de genes y sus respectivos productos (principalmente proteínas y péptidos), con intensidad y tiempo bien controlados (1-4). Sin embargo, cualquier perturbación en el programa de crecimiento puede causar atraso o aceleración en el mismo. Por ejemplo, una dieta pobre en proteínas puede llevar a una baja estatura adulta final. Hiperparatiroidismo, el cual es causado por exceso de hormona paratiroides, por lo contrario, puede llevar a un crecimiento excesivo.

El origen genético de la acondroplasia 

La acondroplasia es causada por una mutación en el gen receptor del factor de crecimiento de fibroblastos de tipo 3 (FGFR3). A causa de esa mutación, la proteína FGFR3, que es construida en base a la información presente en el gen FGFR3, conduce a un desequilibrio en la regulación de la velocidad de crecimiento en el hueso (como mencionamos anteriormente). Como el FGFR3 es un reductor de velocidad y está trabajando más de lo que se espera, los huesos en el individuo afectado y, especialmente los huesos largos, van a crecer menos de lo que fue programado para ese individuo. El resultado de ese desequilibrio es bastante conocido: miembros cortos, canal vertebral estrecho, hipoplasia en el tercio medio de la cara, piernas arqueadas, etc. Esto pareciera ser una simple descripción de una variación típica de la diversidad del cuerpo humano, pero las consecuencias para la persona afectada no lo son. Existen muchas revisiones disponibles que describen las tan comunes complicaciones médicas asociadas con la inhibición del crecimiento oseo en la acondroplasia. Para saber más sobre ellas, sugiero que usted visite el artículo de orientación publicado por la Academia Americana de Pediatría aquí (en inglés) o aquí (en español). (5)

Huesos en crecimiento y el FGFR3

Todos los FGFRs son fundamentales para el desarrollo inicial del cuerpo, hasta que éste se encuentre completa y totalmente bien formado. A continuación, esas proteínas, las cuales fueron producidas por todas las primeras generaciones de células, pasarán a ser producidas  por un número limitado de tejidos y órganos. En el caso del FGFR3, la mayoría de las células en el cuerpo dejará de producirlo (o, por lo menos, en una cantidad significativa). Podemos decir que la principal excepción son los condrocitos presentes en pequeñas estructuras en las extremidades de los huesos, a las cuales les damos el nombre de placas de crecimiento cartilaginosas. Las placas de crecimiento son las estructuras responsables por el crecimiento oseo. Es importante comprender que el FGFR3 va a tener un papel en el control de la velocidad de crecimiento mientras exista una placa de crecimiento activa. Por lo tanto, cuando la placa de crecimiento se cierre después de la etapa final de crecimiento de la pubertad, el papel del control del crecimiento del FGFR3 también se detendrá. En otras palabras, cuando la placa de crecimiento del cartílago desaparece, la señalización (actividad) del FGFR3 en el crecimiento pierde su relevancia.  

Directo al punto

La cuestión crucial es: 

¿Quién se podría beneficiar con las nuevas y potenciales terapias medicamentosas para la acondroplasia? ¿Podría un adulto ser tratado con una de esas potenciales drogas?

Las personas están animadas con las noticias que hablan sobre el análogo del péptido natriurético tipo C (CNP) denominado BMN-111, el cual está siendo testeado para ver si podría rescatar el crecimiento oseo en la acondroplasia.

Usted debe recordar que el CNP es también uno de los muchos controladores del crecimiento oseo que mencionamos anteriormente. Él funciona a través de la reducción de la actividad de una de las reacciones químicas en cascada activadas por el FGFR3 en la placa de crecimiento. Por eso tiene un papel positivo en el crecimiento oseo. Usted puede aprender sobre el CNP visitando este artículo del blog.

Sin embargo, de la misma manera que el FGFR3 es relevante para el crecimiento del hueso mientras hay una placa de crecimiento, apenas los individuos que tuviesen todavía una placa de crecimiento abierta, con los condrocitos vivos, serían capaces de beneficiarse con el uso de este tipo de tratamiento. En otras palabras, apenas los niños y los adolescentes podrán beneficiarse con este tipo de terapia. Esto significa que, infelizmente, un adulto no podrá beneficiarse con el uso, por ejemplo, del análogo del CNP que se encuentra actualmente en desarrollo, o de cualquier otro compuesto anti-FGFR3, solamente por el hecho de que él ya no posee las placas de crecimiento.

Consecuencias

Esto también explica porqué cualquier nuevo tratamiento potencial para la acondroplasia tendrá que ser testeado principalmente en niños para ver si realmente funciona. En este caso, los ensayos, las pruebas en adultos serán importantes básicamente para aprender principalmente sobre temas y cuestiones de seguridad a corto plazo y sobre cómo sería su camino por el cuerpo.

Una palabra con relación a los estudios clínicos en niños

Parece ser que en un futuro cercano los niños afectados por la mutación del FGFR3 podrán tener acceso a una o más opciones de tratamientos para rescatar el crecimiento de los huesos y para prevenir las complicaciones médicas comunes de la acondroplasia. Sin embargo, antes de que estos medicamentos en potencial puedan llegar a la farmacia, tendrán que ser testeados para ver si son seguros y eficientes. Existe mucha preocupación ante la posibilidad de colocar en riesgo a nuestros amados hijos, exponiéndolos a las todavía desconocidas drogas experimentales. Sin embargo, se trata de un requisito de las principales agencias reguladoras en todo el mundo, como ser la FDA y la EMA, que un medicamento que será administrado a niños, deberá ser primero probado en niños. Aparte de eso, actualmente, las pruebas clínicas, son duramente reguladas y existe una fuerte vigilancia de parte de los gobiernos, de los medios de comunicación y de los ciudadanos, con relación a cómo cualquier estudio clínico es realizado, independientemente si se lo hace en adultos o en niños.

Para saber más sobre el desarrollo clínico de potenciales medicamentos usted puede visitar este artículo anterior, o puede ir a la página web de la FDA aquí (en inglés). Usted también puede visitar esta página (en inglés) del FDA para saber más sobre protección adicional para niños en pruebas clínicas.

Referencias

1. Wuelling M and Vortkamp A. Chondrocyte proliferation and differentiation. In Cartilage and Bone Development and Its Disorders. Camacho-Hübner C, Nilsson O, Sävendahl L eds. Karger, Basel.EndocrDev 2011; 21: 1–11.

2. Mackie EJ et al. The skeleton: a multi-functional complex organ. The growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol 2011; 211: 109–21. (Acceso libre)

3. Lui JC et al. Synthesizing genome-wide association studies and expression microarray reveals novel genes that act in the human growth plate to modulate height. Human Mol Gen 2012; 21 (23): 5193–201. doi:10.1093/hmg/dds347.

4. Takarada T et al. Clock genes influence gene expression in growth plate and endochondral ossification in mice. J BiolChem 2012; 287 (43): 36081–95. doi: 10.1074/jbc.M112.408963.

5. Trotter et al. Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics 2005; 116(3): 771-83. (Acceso libre)