domingo, 28 de outubro de 2012

Enfocándose en la producción del FGFR3 para rescatar el crecimiento óseo en la acondroplasia

Originalmente publicado em mayo de 2012 y es parte de una serie de articulos sobre RNA. Se puede ver la pagina en Español para encontrarla.

Traducción: MaCriTeS

En los últimos artículos revisamos brevemente algunas posibles opciones capaces de interrumpir la actividad del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto del tipo 3 (FGFR3) para bloquear sus efectos en los condrocitos, la célula responsable de crear el modelo en el cual el hueso va a ser construido. Debido a la actividad excesiva del receptor (recuerde usted que el FGFR3 es un freno natural que controla el ritmo del crecimiento óseo), los condrocitos se multiplican (proliferan) menos de lo esperado, lo que conduce a un desarrollo óseo perjudicado, dañado. El resultado clínico es la acondroplasia (ACH). Aparte de bloquear la actividad del receptor, existen otras maneras de impedir que el FGFR3 ejerza sus acciones. Por ejemplo, podemos bloquear también su producción.

Sin embargo, es importante comprender que el FGFR3 no es un villano. Este receptor es parte de un programa bastante complejo que controla el crecimiento óseo. No es aconsejable simplemente abolir su producción, ya que esto podría también causar problemas. Entonces, ¿cómo lidiar con este desafío?

La producción del FGFR3

Antes de llegar a la membrana celular, el FGFR3 debe ser expresado (producido) por los condrocitos. La ciencia apenas está comenzando a desvendar la complejidad de la maquinaria química que regula la vida, lo que incluye la comprensión de cómo los genes son leídos y las proteínas son producidas. Vamos a hablar un poco de esto.

El código genético humano está organizado en cromosomas, estructuras químicas hechas a partir de proteínas de DNA que cargan con todos nuestros genes. Tenemos dos pares de 23 cromosomas, y cada uno de estos pares de cromosomas es heredado de nuestros padres (uno de la madre, el otro del padre). Esto también significa que nosotros obtenemos cada uno, millares de nuestros genes en pares, del mismo modo. El siguiente link (enlace) lo conducirá a usted a una presentación animada que muestra cómo los cromosomas son organizados. El final viene con un bono extra, que muestra cómo las células se multiplican (proliferan).

Ahora, vamos a recordar la naturaleza de la ACH. La ACH es una condición genética autosómica dominante causada por una mutación en apenas una de las copias del gen FGFR3 que todos nosotros poseemos en nuestro código genético. En otras palabras, en la ACH, en vez de dos copias similares y normales del gen FGFR3, el portador posee dos copias diferentes, una de ellas con la composición normal y la otra con el cambio de los nucleótidos (G1138A) que causa esta condición. El gen alterado sobresale con relación al gen normal (es dominante). La dominancia aquí es el resultado de la excesiva actividad de la proteína mutante, lo que normalmente llamamos ganancia de función.

Cuando los condrocitos reciben una orden específica (una señal química), van a comenzar el proceso por el cual los genes FGFR3 (los dos) serán leídos, permitiendo la producción de la proteína FGFR3 (la normal y la mutante). Dé un vistazo en este video animado, que muestra cómo un gen es leído y cómo las informaciones necesarias para la producción de una proteína son obtenidas y procesadas.

El procedimiento por el cual un gen es leído, es llamado de transcripción. Básicamente, el gen hecho de DNA será copiado (transcrito) en el formato de una molécula hecha de RNA, que es denominada RNA mensajero (mRNA). O mRNA es dirigido hacia fuera del núcleo de la célula y llevado hacia el ribosoma en el citoplasma, donde será leído, en un proceso llamado de  traducción (en español translation ha sido traducido como translación). Piense en el ribosoma, una pequeña organela celular, como una línea de montaje en una fábrica. Él reconocerá la secuencia de los nucleótidos del mRNA y armará una cadena de aminoácidos, los cuales serán elegidos de acuerdo con esa secuencia. Vea este artículo en la Wikipedia, que es una rica fuente de informaciones sobre aminoácidos y sobre cómo ellos son organizados para formar proteínas.

Todo el proceso es increíblemente complejo y tanto el texto como el video animado que recomendé anteriormente, aunque se encajen para explicarlo, son simplificaciones. Vamos a ver un poco más sobre el proceso de pos-transcripción, ya que aquí existen algunas oportunidades donde podemos interrumpir la producción del FGFR3 mutante. Sin el súper FGFR3, no tendremos bloqueo del crecimiento óseo.

Entrando en el núcleo de la célula

Estamos lejos de apagar un gen defectuoso directamente dentro del DNA. Por eso, no hablaremos sobre corregir la mutación. Aunque no podamos cambiar el código genético básico, podemos, con seguridad, cambiar lo que llega a salir, el resultado, de ese código, a pesar de que eso no es una tarea fácil.

El mundo del RNA
Vamos a explorar un tema complejo. A veces, la lectura podrá parecer un poco árida. En caso de que usted sienta que esto está sucediendo, intente visitar las referencias que estoy incluyendo en el texto. Ellas le pueden explicar de otra manera los procesos que serán explorados aquí, lo que puede ayudar a facilitar la comprensión.
En los últimos años, se hizo cada vez más evidente que el RNA es mucho más que un “siervo” del procesamiento del código genético. Los investigadores han descubierto que el RNA tiene otras variadas y relevantes funciones, aparte de ser un mensajero del DNA, lo que incluye la capacidad de reglamentar el proceso del mRNA para la traslación (traducción) en proteínas. En otras palabras, el RNA, en uno de los diferentes formatos que puede asumir, puede también definir cuál es el gen que irá a producir una proteína y no podrá hacerlo, una función bastante poderosa.

A esta capacidad del RNA se le ha dado el nombre interferencia del RNA (RNA interference) y varios tipos de moléculas de RNA pueden interferir en el camino de producción de una proteína. Antes de que continuemos, visite este link (enlace) patrocinado por la Nature (Revista), que lo llevará a un video bastante ilustrativo (y técnico) que muestra la transcripción del DNA y también cómo es el mecanismo de interferencia del RNA.

Micro RNAs

Si usted vio el video, aprendió sobre los micro RNAs, o miRNAs (o miRn, donde n es un código numérico dado a los miRNAs). Los miRNAs son pequeños pedazos de RNA que pueden identificar una secuencia de nucleótidos de un mRNA, conectarse a él y parar el proceso de traslación del mRNA en una cadena de aminoácidos (la futura proteína). Muchos (centenares de) miRNAs ya fueron descubiertos y presentan una función de control bastante relevante en la expresión de la proteína (producción). La falta de un miRNA específico puede conducir a varias enfermedades, ya que si una determinada proteína es liberada en exceso, las consecuencias pueden ser perjudiciales para la célula (cáncer, por ejemplo). Usted puede aprender más sobre los miRNAs leyendo este artículo en la Wikipedia.

En resumen, la manera de actuar de un miRNA es la siguiente: cada miRNA tiene una secuencia de nucleótidos que es complementar (que combina perfectamente) con una secuencia en el mRNA objetivo. Cuando un miRNA se une a un mRNA, el mensajero no puede ser más leído dentro del ribosoma, es llevado a la degradación y la proteína no es más producida. La secuencia de los nucleótidos complementarios es corta, entonces una propiedad del miRNAs es que, aunque ellos sean bastante específicos para sus objetivos, existen varios mRNAs que presentan la misma secuencia complementar y, por lo tanto, son objetivo del mismo miRNA.

Por ejemplo, el miR99a puede bloquear la lectura del mRNA FGFR3 que conduce a la producción de la proteína FGFR3. ¿Podríamos usar el miR 99a para bloquear el FGFR3 en la ACH? El problema aquí es que el miR 99a también bloquea la expresión de otras proteínas, como ser la mTOR, que es una enzima muy importante en procesos celulares. Cuando la enfermedad es una forma de cáncer y ambos el FGFR3 y la mTOR están influyendo en el crecimiento del tumor, puede ser interesante bloquear estas enzimas con un  miRNA como el miR 99a. Sin embargo, ¿cuál sería el efecto de este tipo de acción en un niño en crecimiento? Y, ¿cuál sería el efecto en las otras enzimas aparte del FGFR3 bloqueadas por este miRNA controlador? Para saber más sobre los tests realizados con el uso del miR 99a en el FGFR3, visite la página web de la revista Oncogene para leer este artículo publicado en marzo de 2011.

En suma, comenzamos a aprender sobre la existencia de moléculas de RNA capaces de controlar la producción de proteínas. La primera clase de estos agentes RNA está representada por los micro RNAs. Por lo menos uno de ellos, miR 99a, podría ser teóricamente utilizado en la ACH para controlar la producción del FGFR3. Sin embargo, a menos que haya un miRNA único y exclusivo, capaz de identificar la región mutante del mRNA transcrito del gen FGFR3  y unirse a él, administrar a miRNAs como el miR99a no parece ser la mejor estrategia para tratar la acondroplasia. Los micro RNAs pueden no ser la mejor herramienta aquí, pero existen otras.

Apenas comenzamos a explorar los potenciales abordajes para parar o reducir la producción del FGFR3 y para tratar las consecuencias de la acondroplasia. El RNA tiene más muchas más cosas para ofrecer y vamos a estudiar otra estrategia que nos puede ayudar a reducir la parada del crecimiento óseo asociada al FGFR3 en el próximo artículo.

quinta-feira, 25 de outubro de 2012

Un péptido recién identificado bloquea el FGFR3 y rescata el crecimiento en un modelo animal de displasia tanatofórica II


En el escenario, una nueva estrategia terapéutica para la acondroplasia

Investigadores de China y los EE.UU.(1) han identificado un nuevo péptido (una molécula compuesta de aminoácidos) que es capaz de unirse a la porción extracelular del receptor factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3) y bloquear la actividad del receptor en animales portadores de la mutación que causa la Displasia Tanatofórica tipo 2 (TDII).

La TDII es causada por una mutación en FGFR3 que produce un bloqueo del crecimiento más grave en comparación con la acondroplasia y es letal para el individuo afectado.

En el estudio realizado por Jin et al. (1), las crías de ratones portadores de la mutación TDII fueran expuestos a él péptido llamado P3 durante la gestación y tuvieron una recuperación significativa de los diversos aspectos de los transtornos de crecimiento causados ​​por el FGFR3 hiperactivo. Ellos crecieron más, mostraran placas de crecimiento similares a las de los controles normales y sobrevivieron más tiempo que los animales no tratados.

Comentarios

Este estudio es interesante porque demostró que un compuesto hecho de aminoácidos, relativamente simple de obtener, es capaz de llegar a el FGFR3 dentro de la placa de crecimiento y producir una reducción significativa en la actividad del receptor (o de señalización, como dicen los investigadores). Probaron una TDII modelo, que es mucho más grave que la acondroplasia. Esto indica que podemos esperar efectos más significativos del tratamiento en la acondroplasia.

Con base en lo que se describe en este estudio y reflejando sobre el posible mecanismo de acción de este péptido parece que el podría interferir con la unión del ligando (ligand en inglés) con el receptor (un FGF = un ligando) y / o el proceso de dimerización del receptor. Dimerización es el fenómeno que se produce cuando dos FGFR3 cercanos san activados por FGFs, dando lugar a un ajuste estructural de sus moléculas que expondrá sus partes internas activas para generar las señales intracelulares. Para obtener más información sobre este mecanismo, puede seguir este enlace, un artículo anterior en este blog.

Los autores también mencionan que no hubo cualquier otro trastorno identificado en otros tejidos que podrían estar asociados con el tratamiento con P3. Esto es relevante porque implica que los FGFR3 tienen sus efectos principales sólo en el hueso postnatal. Para cualquier terapia dirigida contra FGFR3 es bueno saber que no habrá efectos extra-objetivo (el objetivo aquí es el cartílago de crecimiento).

En las palabras de un reconocido investigador de condrodisplasias relacionadas con el FGFR3, estamos llegando a un momento, en el futuro cercano, donde el debate ya no será más sobre si existe o no una terapia para la acondroplasia. El debate será sobre la cual elegiremos.


Referencia

1. Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet. 2012 Oct 9. [Epub ahead of print]


 Traducción via Google Translator, reviewed by the author.

segunda-feira, 22 de outubro de 2012

La MK-4 reduce la producción de FGFR3 en células de cáncer de hígado. ¿Un nuevo enfoque terapéutico para la acondroplasia?




Traducción: María Cristina Terceros Suáre
Por favor, recuerde que el contenido de este artículo fue adaptado para el lector no-técnico y que se trata apenas de una breve revisión del tema.

La MK-4, también conocida como menatetrenona, inhibe la producción de FGFR3 en el cáncer.

En 2009, un grupo japonés, estudiando los efectos de la MK-4, una menaquinona (más información abajo), en un modelo de cáncer de hígado (hepatocarcinoma) descubrió que la MK-4 contribuyó en la inhibición de la proliferación (multiplicación) y de la sobrevivencia de células cancerosas, porque redujo la producción (expresión) del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3) y estimuló la expresión de una proteína chamada p21 (1).

Si usted lee periódicamente los artículos que son publicados aquí ya deberá saber que el papel normal del FGFR3 es el de promotor del crecimiento en la gran mayoría de las células dentro de nuestro cuerpo. Éste es el motivo por el cual el FGFR3 es importante en algunos tipos de cáncer, como ser el mieloma múltiple y el cáncer de vejiga, ya que ambos usan las propiedades del FGFR3 para crecer. Una excepción relevante conocida para ese papel de promotor del crecimiento del FGFR3 es exactamente el condrocito. Para los condrocitos en los cartílagos de la placa de crecimiento, el FGFR3 es un freno para el crecimiento, modulando la velocidad de ese crecimiento conjuntamente con otros factores de crecimiento, locales o sistémicos. En la acondroplasia, como el FGFR3 se encuentra trabajando demasiado, el crecimiento óseo es perjudicado.

La MK-4 inhibe el FGFR3. ¿Es ésta una buena noticia?

En principio, sí. Debemos recordar que en el estudio de Cao et al. (1)  otra proteína fue estimulada, la p21. Ésta es una información relevante ya que la p21 es un controlador de la proliferación celular, una de las proteínas que regulan el proceso por el cual se da la multiplicación celular, denominado mitosis. En la mitosis, la p21 es un freno. Bien, para nosotros que estamos pensando en una solución farmacológica para tratar la deficiencia del crecimiento oseo en la acondroplasia, lo último que quisiéramos sería contar con una droga o medicamento que estuviese perturbando todavía más el crecimiento celular.
¿Y entonces? ¿Debemos, a causa de un posible efecto indeseado, desechar esta información interesante sobre un compuesto que podría reducir la influencia del FGFR3 en la acondroplasia?
Yo creo que éste no es el caso, y la razón es simple: del punto de vista científico sólo se debe decir si un fenómeno está sucediendo o no, testeando la hipótesis. Paralelamente con las diversas funciones que las proteínas puedan ejercer en las diferentes células y de diferentes maneras, fármacos pueden ejercer sus acciones en diferentes células de diferentes maneras. Vale la pena verificar qué es lo que sucede con los condrocitos expuestos a la MK-4.

¿Y si encontramos otra evidencia para un posible efecto MK-4 en el crecimiento oseo?

Ratas expuestas a la MK-4 crecieron más que las no expuestas

Investigadores japoneses han prestado una gran atención a las menaquinonas, especialmente a la MK-4 y a la MK-7 debido a sus acciones ya conocidas en la salud ósea (ver abajo). Aunque las acciones biológicas de las menaquinonas sean reconocidas, el impacto clínico de ellas en la salud humana aún se encuentra en debate (ver abajo). Existen decenas de estudios tanto en países occidentales como en países orientales que exploran las acciones o los efectos de la suplementación de la MK-4 en la salud ósea y en la osteoporosis.

En un artículo publicado en 2011 en el periódico Bone (2) los autores compararon los efectos a largo plazo de la MK-4 y de la vitamina K1 en los huesos y en la salud de ratas jóvenes en periodo de crecimiento. De una manera general, los huesos de los animales tratados se hicieron más 
fuertes que los de animales en control. Sin embargo, algo que fue encontrado en este estudio llamó la atención: las ratas que fueron tratadas se hicieron más grandes (o más largas) que los animales de control: ellas crecieron más. Podría ser este un resultado del efecto de la MK-4 en el FGFR3? Poco después de la publicación del estudio escribí una carta (3) para el periódico preguntando si los investigadores habían testeado la expresión del FGFR3, uno de los genes activos en los huesos en crecimiento. Infelizmente, los investigadores no estudiaron la placa de crecimiento o el FGFR3 en sus animales. Por otro lado, en un estudio más reciente (4), otro grupo de investigadores japoneses no demostró diferencias en el crecimiento entre ratas tratadas con MK-4 en comparación con las ratas control, aunque la dosis utilizada haya sido más pequeña que en el estudio de Sogabe et al.
Sin embargo, contamos con algunas pequeñas evidencias a partir de dos estudios sobre el papel potencial que la MK-4 podría tener en el crecimiento oseo, tal vez, ejerciendo una acción sobre el FGFR3.

Ahora, es el momento de aprender un poco sobre la MK-4 y las menaquinonas. Esto será útil para establecer expectativas adecuadas sobre esta clase de compuestos en el ámbito de la acondroplasia.

La MK-4 forma parte de la familia de la vitamina K

La vitamina K (VK) fue inicialmente identificada como un co-factor esencial para el proceso normal de coagulación porque participa de la activación de una proteína llamada protrombina. Usted puede encontrar diagramas e informaciones más detalladas sobre la familia de la vitamina K siguiendo este link (en inglés, con más detalles).

En resumen, la familia VK está dividida en dos grupos principales. El primero es llamado de filoquinona y es la forma más conocida de la vitamina. Su principal fuente en la dieta son los vegetales de hojas verdes, como ser las espinacas y los brócolis. El otro grupo principal, llamado VK2, está formado por las menaquinonas, las cuales son también llamadas MK-n (desde MK-4 hasta MK-13), donde la letra “n” representa el número de radicales de isoprenol localizados en la posición 3 del anillo de la naftoquinona (el núcleo de la molécula). Las menaquinonas son producidas por bacterias, por eso son encontradas principalmente en alimentos fermentados, como el queso y el natto, alimento fermentado hecho a base de grano de soya (una especialidad japonesa) (5). Mientras que la VK1 es preferencialmente almacenada en el hígado, las especies de VK2 (menaquinonas) son encontradas principalmente en tejidos extra-hepáticos, como los huesos (6,7).

En las últimas décadas, un volumen creciente de informaciones ha sido acumulado sobre las demás funciones metabólicas donde la VK se encuentra involucrada, con la identificación de un número cada vez más grande de proteínas que dependen de la presencia de la VK para activarse. Estas proteínas, llamadas “proteínas dependientes de VK” (VKDP), están de una manera o de otra, asociadas al metabolismo del calcio en los tejidos del cuerpo como los huesos, los cartílagos, y las paredes de los vasos sanguíneos. La más estudiada de estas proteínas es la
osteocalcina. La osteocalcina es una proteína portadora de calcio y es probable que tenga un papel importante en la contribución para la resistencia de los huesos y para equilibrar la función de los osteoblastos y de los osteoclastos, las células que, respectivamente, producen y absorben la estructura del hueso (8).

 Las menaquinonas ayudan a mantener la salud de los huesos

Muchos estudios sobre las propiedades de las menaquinonas en el hueso vienen del Japón, donde se realiza una intensa investigación con la MK-4 y con la MK-7. Aparte de eso, los japoneses han recomendado el uso de VK-2 para prevenir y tratar la osteoporosis hace más de una década (9).

Aparte de la osteocalcina, existe otra VKDP muy importante llamada Matrix Gla-rich Protein (la proteína de la matriz rica en residuos Gla, MGP), que es esencial para la salud y el desarrollo del cartílago. La MGP es producida por los condrocitos, las células del cartílago. Parece ser que la MGP capta los iones de calcio en el interior de los cartílagos y de las paredes de los vasos, ayudando a estabilizar el calcio en los tejidos donde este ion desempeña importantes funciones metabólicas. En la placa de crecimiento, se piensa que la MGP tiene algún papel en el atraso de la calcificación de la matriz, el material en el interior del cual se encuentran los condrocitos. La MGP es particularmente más abundante en la camada hipertrófica del cartílago de la placa de crecimiento (10). La MGP también es producida por las células dentro de los vasos sanguíneos. Las ratas que no tienen MGP presentan calcificación arterial precoz y baja estatura debido a la calcificación inadecuada de la placa de crecimiento del cartílago (11). Entonces veamos, parece ser que las menaquinonas probablemente tienen más funciones en el desarrollo oseo de las que generalmente se supone. Revisando la literatura se puede verificar que lo que ha sido difícil de definir es cuán importante es la presencia de estos compuestos para la salud de los huesos.

Como se ha mencionado anteriormente, existe hace mucho tiempo un debate con relación a la utilidad real de las menaquinonas para prevenir o para tratar la osteoporosis. Estudios provenientes de Japón muestran resultados positivos, mientras que a los estudios realizados en países occidentales no se les ha observado una acción positiva de las menaquinonas (MK-4 o MK-7) en las propiedades del hueso. Actualmente, el debate se extiende también hacia el uso de las menaquinonas para mejorar la salud vascular (MGP, ver poco más arriba).

La MK-4 inhibe al FGFR3. ¿Cómo puede ser eso testeado en la acondroplasia?

La MK-4 está siendo testeada en un gran número de modelos animales, en varias condiciones diferentes, para analizar su capacidad de aumentar la densidad ósea o para prevenir y tratar la osteoporosis. Esos tests son realizados en dosis millares de veces más grandes que las dosis nutricionales de VK recomendadas por agencias de salud. Esto sucede porque la dosis diaria de VK necesaria para alcanzar un buen control de la coagulación es muy pequeña. No hay una dosis padrón para otras funciones biológicas de la VK. En el Japón, sin embargo, para la osteoporosis, la dosis utilizada, 45mg/día, es mucho más grande que el de la recomendación para la dieta diaria (~ 50-120 mcg/día, dependiendo del país) (7). Estos bajos valores de VK1 son suficientes para mantener el proceso normal de coagulación, pero son insuficientes para activar integralmente las otras VKDP.

Testear la MK-4 es una cuestión de decidir

Desde que el estudio de Cao et al. (1) fue publicado, escribí para varios y diferentes investigadores alrededor del mundo, mostrando los resultados del mismo, preguntándoles si ellos estarían interesados en testear la hipótesis de que la MK-4 pudiera ser usada en la acondroplasia, pero la respuesta varió de un interesante o un testear es demasiado caro hasta un eso es una vitamina, o simplemente no hubo respuesta.

Una parte de la dificultad para contar con un nuevo compuesto testeado para una situación determinada es la falta real de recursos. Los experimentos son realmente caros. Pero, en el caso de la MK-4, creo que también existe un poco de prejuicio, el cual interfiere en la decisión de verificar su potencial. Veamos, a la MK-4 se la llama vitamina, entonces ¿cómo podremos creer que una vitamina pueda tratar una condición genética? La cuestión aquí está en que nadie debe esperar que, si la MK-4, al final de cuentas, muestra algún tipo de utilidad dentro de ese contexto, la intención sea solamente la de dar dosis nutricionales del compuesto, esperando que suceda un milagro. ¡De ninguna manera! Si la MK-4 pudiera ser utilizada en la acondroplasia, la dosis esperada necesaria sería muy, pero muy elevada, en lo que se denomina como un uso farmacológico del compuesto. En otras palabras, estaríamos hablando de una droga, de un medicamento y no de una vitamina. Es por eso que usted no debe comprar MK-4 en cantidades y comenzar a dar a un niño teniendo como base solamente lo que está escrito aquí. Yo estoy muy lejos de recomendar eso a cualquier persona.

Primero, lo que tiene que venir primero

Algunos pasos fundamentales son necesarios antes de comenzar a pensar en usar la MK-4 en individuos con acondroplasia.

Lo primero sería demostrar cómo la MK-4 funciona en los condrocitos mutantes. Necesitamos ver si la inhibición del FGFR3 se da también en los condrocitos, de la misma manera que sucede en las células del cáncer de hígado. También es relevante y tenemos que ver si existen otras proteínas importantes que estén siendo influenciadas por la MK-4 (por ejemplo, la p21).
El segundo paso es ver el efecto de la MK-4 en los modelos animales con acondroplasia. Desde investigar la dosis necesaria para llegar a un resultado hasta controlar los parámetros de seguridad, esta etapa es crucial para confirmar si la MK-4 pudiera ser usada en individuos afectados. Si bien la MK-4 ha demostrado ser bastante segura tanto en animales como en humanos, la seguridad debe ser entendida como una preocupación fundamental, debido a las esperadas dosis muy elevadas que serían necesarias para obtenerse algún tipo de efecto en comparación con las dosis nutricionales. Vale la pena mencionar que se cree que las menaquinonas son seguras. Varios estudios mostraron que, aún con dosis centenas de veces más elevadas que las recomendadas en la dieta, no se han relatado eventos adversos definidos como relevantes (9).

Una vez realizados los tests de laboratorio en modelos apropiados y en éstos una vez demostrado que la MK-4 actúa y es realmente activa contra el FGFR3 y que rescata el crecimiento en esos modelos, recién vendrá el paso final que consistirá en testear la MK-4 en seres humanos.
Si llegara a funcionar, una nueva alternativa, fácil de usar, probablemente segura y sin altos costos terapéuticos estaría en breve disponible para niños portadores de mutaciones del FGFR3. Aparte de eso, si esta alternativa llega a ser válida, la terapia debería iniciarse lo más temprano posible y debería también mantenerse hasta la edad adulta.

Lo que necesitamos ahora es contar con investigadores interesados en probar o descartar esta hipótesis. Existe un nuevo camino, amplio, el cual nos está esperando para ser explorado. ¿Quién se va a encargar de realizar esta exploración?

Referências

1. Cao K et al. Vitamin K2 downregulates the expression of fibroblast growth factor receptor 3 in human hepatocellular carcinoma cells. Hepatol Res 2009; 39(11):1108-17.

2. Sogabe N et al. Effects of long-term vitamin K(1) (phylloquinone) or vitamin K(2) (menaquinone-4) supplementation on body composition and serum parameters in rats. Bone. 2011;48(5):1036-42.

3. Kaisermann MC. Vitamin K family effects on bone growth. Bone 2011; 48(6):1427.

4. Matsumoto T et al. Effects of vitamin K on the morphometric and material properties of bone in the tibiae of growing rats. Metabolism 2012;61(3):407-14. 

5. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis 2000; 30: 298–307.

6. Shearer MJ, Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost 2008;100: 530–47. (free)

7. Shearer MJet al. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements: current concepts and future research. Adv Nutr 2012;3(2):182-95. 

8.Gundberg CM et al.Vitamin K-dependent carboxylation of osteocalcin: friend or foe? Adv Nutr 2012; 3(2):149-5.

9. Iwamoto J et al. High-dose vitamin K supplementation reduces fracture incidence in postmenopausal women: a review of the literature. Nutr Res 2009; 29: 221–8.

10. Dan H et al. The role of matrix gla protein in ossification and recovery of the avian growth plate. Front Endocrinol (Lausanne) 2012;3:79. Epub 2012 Jul_10.(free)

11Luo G et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997;386(6620):78-81.



sexta-feira, 12 de outubro de 2012

Um peptídeo recém-identificado bloqueia o FGFR3 e resgata o crescimento em um modelo animal de displasia tanatofórica II

No palco, uma nova estratégia terapêutica para a acondroplasia

Pesquisadores da China e dos EUA identificaram um novo peptídeo (uma molécula formada de aminoácidos) que é capaz de se ligar à parte extracelular do receptor do fator de crescimento de fibroblasto tipo 3 (FGFR3) e bloquear a atividade do receptor em animais portadores da mutação que causa displasia tanatofórica do tipo 2 (TDII).

A TDII é causada por uma mutação no FGFR3 que produz uma forma mais grave de distúrbio do crescimento comparada à acondroplasia e é letal para o indivíduo afetado.

No estudo realizado por Jin et al., camundongos filhotes portadores da mutação TDII foram expostos ao peptídeo chamado P3 durante a gravidez e tiveram uma recuperação significativa de vários aspectos dos distúrbios de crescimento causado pelo FGFR3 superativo. Eles cresceram mais, apresentaram  placas de crescimento semelhantes aos dos controles normais e sobreviveram muito mais tempo do que os animais não tratados.

Comentários

Este estudo é interessante porque mostrou que um composto feito de aminoácidos, relativamente simples de se obter, foi capaz de atingir o FGFR3 dentro da placa de crescimento e produzir uma redução significativa da atividade do receptor (ou da sinalização, como dizem os investigadores). Eles testaram um modelo de TDII, que é muito mais severa do que a acondroplasia. Isso indica que podemos esperar efeitos ainda mais significativos do tratamento na acondroplasia.

Com base no que está descrito nesse estudo e refletindo sobre o possível mecanismo de ação deste peptídeo, parece que ele poderia interferir com a ligação ligante-receptor (um ligante = um FGF) e / ou com o processo de dimerização. Dimerização é o fenômeno que ocorre quando dois FGFR3 próximos são ligados a FGFs e acoplam, levando a um ajustamento conformacional que irá expor suas partes internas ativas para gerar a sinalização intracelular. Para mais informações sobre esse mecanismo, você pode seguir este link, um artigo anterior deste blog.

Os autores também mencionam que não identificaram qualquer outro transtorno em outros tecidos que poderiam ser associados ao tratamento com P3. Isso é relevante porque implica que o FGFR3 teria seus principais efeitos pós-natais apenas nos ossos. Para qualquer terapia dirigida contra o FGFR3 é bom saber que não haverá efeitos extra-alvo (o alvo aqui é a cartilagem de crescimento).

Nas palavras de um renomado investigador das condrodisplasias relacionadas ao FGFR3, estamos nos aproximando de um tempo, em um futuro próximo, onde o debate não será mais sobre ter ou não uma terapia para a acondroplasia. O debate será sobre qual vamos escolher.

Referência

Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet. 2012 Oct 9. [Epub ahead of print]