Traducción:
MaCriTeS
En el último
artículo, hicimos una breve revisión sobre la maratón que un medicamento debe
enfrentar antes de llegar a los pacientes. Hablamos sobre muchos temas que los
científicos deben responder al proyectar un nuevo medicamento en potencial para
tratar la enfermedad. También hablamos sobre la etapa de desarrollo clínico,
que es parte de la investigación donde la droga es administrada a seres humanos
para observar sus efectos. Ahora, vamos a volver a la etapa en la cual la nueva
droga en potencial todavía se encuentra en el laboratorio, y veremos cómo los
investigadores encuentran el camino más adecuado para hacerla llegar a la
célula – o tejido-meta (tejido-objetivo). Ésta es un área de la farmacología en
rápido desarrollo que es comúnmente descrita como drug delivery (expresión difícil de ser traducida, pero que puede
ser entendida como transporte de
medicamento al objeto o a la meta).
El objetivo de
este artículo es de darse una visión panorámica de algunas de las muchas
estrategias en desarrollo que permitan el transporte de la próxima generación
de drogas o medicamentos, especialmente las que son hechas de ácidos nucleicos o que han
sido proyectadas para alterar uno o más aspectos de la transcripción
de genes (las reacciones químicas que copian el código del DNA en formato
de RNA, del inglés transcription)
y de la traducción o traslación
(las reacciones químicas que traducen el código del RNA en una nueva
proteína, del inglés translation).
El enfoque es sobre cómo estos sistemas de transporte pueden ser aplicados para
ayudar a los medicamentos a encontrar el camino para los condrocitos en la placa
de crecimiento cartilaginosa, una región que sabemos que no es exactamente
el lugar más fácil de alcanzar. Existen varias terapias potenciales esperando
ser exploradas en el tratamiento de la acondroplasia. Identificar los medios
más adecuados para hacerlas llegar hasta la placa de crecimiento puede ayudar a
los desarrolladores de las drogas a acelerar en la investigación.
Creando un nuevo medicamento
Gracias a los
avances de la tecnología de la información, ha sido cada vez más fácil (si es
que se puede realmente decir eso) para estudiar las complejas estructuras
moleculares formadas por cada una de las millares de proteínas que el cuerpo
produce. ¿Por qué debemos estudiarlas? Las proteínas son las moléculas que
rigen todos los aspectos de las reacciones biológicas, o en otras palabras,
ellas son las responsables finales para que seamos lo que somos. Ya hablamos
sobre esto en otro artículo. Como ellas participan de casi todas las reacciones
químicas dentro del cuerpo, aprender cómo son armadas y dónde es que en sus
estructuras se está dando una determinada reacción, permite a los
investigadores desarrollar compuestos (componentes) que pueden interactuar con
los locales donde suceden esas reacciones o impedir que ellas sucedan. Si usted
está siguiendo los artículos de esta serie puede ser que tenga la sensación de
que mucho está siendo repetido aquí; pero vea, siempre hay un nuevo detalle que
es incluido...
Para simplificar
y hacer más fácil el entendimiento del mundo químico, normalmente mostramos las
proteínas como estructuras 1D e 2D, Como si fuesen simples cadenas rectas de
átomos dispuestos uno después del otro. Pues bien, la vida real no es tan
simple y la molécula del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto
tipo 3 (FGFR3), la proteína que, cuando alterada por una mutación en el gen FGFR3, causa acondroplasia, va a girar,
se va a achatar, se va a enrollar, se va a trancar y a hacer muchos otros
movimientos y acomodos para alcanzar una estructura 3D final y cambiarse, lista
para hacer lo que el FGFR3 está proyectado para hacer. Con la ayuda de
computadores, los científicos pueden crear modelos 3D del FGFR3
para estudiar cómo es que él hace, qué es lo que hace y dónde podemos
interferir para bloquearlo. El estudio de las estructuras de las moléculas es
denominado cristalografía.
Transporte de drogas hacia el lugar
correcto
¿Cómo sabemos que
una determinada droga o medicamento dado por vía oral, llegará a su objetivo
dentro del cuerpo? Para saber cómo se comportará un determinado medicamento en
el cuerpo y cómo éste irá a lidiar con el mismo, los investigadores realizan
estudios de farmacocinética y de farmacodinamia. Mientras que el primero trata
sobre el camino seguido por la droga a partir del momento en el cual ésta es
administrada, el otro estudia cómo el cuerpo lidia con la droga.
Teóricamente, la
mayoría de las drogas que entran en la sangre será capaz de alcanzar cualquier
tejido y órgano que reciben flujo sanguíneo directo. Así, para muchos
medicamentos clásicos antiguos, no existe gran preocupación sobre el transporte
y el alcance de la droga, aún hacia locales sin vascularización. Lo mismo es
verdad para algunas clases de las nuevas drogas utilizadas en el tratamiento
del cáncer, no existe ninguna preocupación relevante sobre ellos alcanzar la
mayoría de los tumores. Menciono esto porque la acondroplasia se ha beneficiado
de la investigación del cáncer. La industria farmacéutica está dedicando un
gran esfuerzo para crear drogas que bloqueen las proteínas que se considera que
están ligadas (unidas) al crecimiento y a la progresión del cáncer, en tal
escala, que la investigación sobre el cáncer es actualmente la más grande entre
todas las áreas terapéuticas (Berggren et
al., 2012).
El FGFR3 es una
de estas proteínas, de manera que una droga destinada a combatir un cáncer
dependiente de las acciones del FGFR3 puede ser utilizado (teóricamente) para
tratar la acondroplasia. Dé un vistazo en la tabla
fornecida en el artículo anterior. Usted encontrará una serie de compuestos con
acción contra el FGFR3 y pertenecientes a esas nuevas clases de drogas. Algunos
de los artículos publicados sobre ellos muestran que estas proteínas llegan
realmente a la placa de crecimiento y a los condrocitos (ex.: Brown A et al, 2005).
Sin embargo, para
la nueva generación de fármacos que serán desarrollados para actuar en la
maquinaria de producción de las proteínas, es improbable que los padrones
clásicos de absorción de los fármacos más antiguos puedan ser aplicados.
Compuestos hechos a partir de aminoácidos, como el CNP,
o a partir de oligonucleótidos,
como ser los aptámeros, no
serán capaces de llegar desprotegidos a sus objetivos o metas. Esto sucede
debido a su naturaleza electroquímica.
Disfrazando drogas
La Hepatitis C es un problema
de salud importante en todo el mundo, ya que se calcula que millones de
personas están infectadas por el virus causante. La actual terapia padrón para
la hepatitis C incluye una droga llamada ribavirina y una proteína llamada interferón (INF). Gracias al
INF, cambió la historia de la hepatitis C y muchos pacientes son curados con el
tratamiento correcto. El INF es una proteína muy importante que se produce
naturalmente en el cuerpo y un participante activo fundamental del sistema
inmunológico. Es llamado de citosina,
un mensajero entre las células que desencadena respuestas celulares contra un
agente invasor, como un virus.
El INF es tan
poderoso que el cuerpo hace con que él tenga una corta vida, produciendo
enzimas para degradarlo y, después de algunas horas circulando en la sangre, el
INF es inactivado por ellas. Usted puede adivinar que la vida media corta del
INF fue un desafío para alguien intentando usarlo en un tratamiento. En el
inicio de su utilización en el tratamiento de la hepatitis C, los primeros
formatos comerciales del INF tenían que ser administrados tres veces por
semana. El tratamiento era difícil debido a que el INF debe ser dado a través
de inyecciones y, con esa frecuencia, provoca una serie de efectos indeseables
(naturales) y consecuentemente, muchos pacientes desistían y no lo terminaban
(24 a 48 semanas de terapia) conduciendo hacia una falla terapéutica.
Máscaras, capas y transportadores
Para superar esta
limitación natural, los investigadores desarrollaron un sistema que hace con
que el INF dure hasta una semana circulando en la sangre, permitiendo de esta
manera una terapia se lo administra apenas una vez a la semana. La molécula
desarrollada para “proteger” al INF de la degradación, dándole tiempo para
ejercer sus acciones, es llamada de polietilenoglicol o
PEG. Usted se puede imaginar cuán bien sucedidas han sido las terapias para la
hepatitis C en la actualidad, en comparación con las más antiguas, aunque el
INF continúe siendo duro para los pacientes que se encuentran en tratamiento,
debido a sus efectos naturales.
Moléculas como el
PEG son de aquéllas que podríamos llamar de máscaras. Teniendo la carga
eléctrica adecuada, reducen la velocidad de la tasa de degradación de la droga
a las cuales se encuentran unidas, ellas disfrazan la droga. Otros sistemas de
transporte, utilizando moléculas que pueden facilitar el ingreso del fármaco
hacia las células meta u objetivo, han sido también desarrollados. Algunos de
ellos son basados en compuestos que imitan la composición de la membrana
celular, de manera que ellos son llamados sistemas lipídicos de transporte. Es
común llamar un complejo formado por una droga y su transportador de nano partícula
(literalmente significando “pieza muy pequeña”).
Los
investigadores son capaces de cubrir la droga íntegramente con una camada de
lípidos (como una capa) y hacerla alcanzar una célula. Cuando el complejo de
fármaco y transportador (la nanopartícula) llega hasta la membrana de la
célula, los lípidos del trasportador son incorporados a la membrana, y el
fármaco ingresa en la célula para ejercer sus efectos. Sistemas como éstos son
soluciones inteligentes para mejorar la absorción celular de las drogas. Uno de
los problemas con estos sistemas de transporte es que ellos no son
suficientemente específicos como para garantizar que solamente la célula meta u
objetivo recibirá la droga. Para una reciente actualización técnica que abarca
a las nanopartículas lipídicas usted puede leer el artículo de Battaglia y Gallarate (2012).
Felizmente, la
historia no termina aquí. Pensando cómo aumentar la especificidad del
transporte, los investigadores comenzaron a anexar otros compuestos pequeños a
la nanopartícula. Por ejemplo, sabiendo cuáles son los tipos de receptores de
la superficie celular que son producidos por la célula meta u objetivo, los
investigadores pueden incorporar a la nanopartícula un compuesto que se puede
unir a uno de esos receptores. Lógicamente que lo mejor es un receptor que sea
producido apenas por la célula meta u objetivo, que es algo no fácilmente
encontrado. Digamos que encontrar un receptor de membrana exclusivo hace con
que la célula parezca tener una dirección concreta, donde un cartero podría
entregar una carta.
Entonces, vamos a
ver si conseguimos encontrar una “dirección” bastante específica dentro del
cartílago que podríamos usar para aumentar el abastecimiento de una droga
contra el FGFR3. En realidad, existen pocos investigadores que trabajan en
transporte de medicamentos hacia el cartílago y los artículos recientes en el
área describen sistemas que apuntan apenas hacia el cartílago articular, a
través de la administración local. Esto no funcionará en la acondroplasia
debido a que todos los huesos en un niño están en crecimiento y tendrán que
recibir la terapia al mismo tiempo, de manera estable. De este modo, para la
acondroplasia, necesitamos de una terapia sistémica (cuerpo entero).
Sin embargo, como
dije antes, estos estudios también están buscando manera de garantizar que los
medicamentos que ellos quieren introducir en el cartílago articular serán
debidamente absorbidos. Una manera de hacer eso es exactamente la de encontrar
una dirección dentro del tejido para alcanzar a los condrocitos.
Sabiendo que una
molécula llamada ácido hialurónico tiene gran afinidad con un marcador de la
membrana celular chamado CD44, que es expresado (producido) por condrocitos, un
grupo de investigadores desarrolló un sistema en el cual el ácido hialurónico
se une a la “capa” de las nanopartículas. Ellos fueron capaces de probar que,
usando esa estrategia, la absorción de la droga dentro de la nanopartícula fue
mucho más grande que con un comparador sin ácido hialurónico (Larouiet al., 2007).
Otro grupo (Rothenfluhet
al, 2008) describió un sistema en que ellas envuelven a la droga en la capa
de una molécula semejante al PEG y aplican o adicionan a esta capa una molécula
que tiene gran afinidad hacia la matriz cartilaginosa, el tejido que envuelve a
los condrocitos (revisado en un artículo anterior). Debido al sistema
utilizado, la matriz retiene la nanopartícula, generando una exposición más
grande de la droga dentro del cartílago.
Éstos son apenas
dos ejemplos. Existen muchos otros sistemas de transportes en desarrollo.
Varios de ellos pueden ser útiles para la administración de medicamentos con
base en los ácido nucleicos oligonucleótidos, aptámeros) para aumentar su
absorción a través de los condrocitos. Sin embargo, necesitamos más
investigaciones encaminadas hacia la placa de crecimiento, para encontrar
soluciones inteligentes para ultrapasar el desafío del cartílago, Una amplia
revisión de sistemas de transportes fue publicada en 2011, abarcando muchos
aspectos de este campo (Villaverde
A, Ed.,Nanoparticles in Translational Science and Medicine, 2011).
Mencioné antes
que este artículo sería como una visión panorámica del campo de transporte de
medicamentos. El objetivo principal fue mostrar que, aún para una condición
genética, tal como la acondroplasia, donde el objetivo del tratamiento es de
difícil acceso, existen soluciones posibles para llegar hasta allá. Un
investigador trabajando en estrategias terapéuticas para la acondroplasia no se
debe sentir limitado por la barrera del cartílago.
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