Traducción: MaCriTeS
Al conversar con padres y con otras personas sobre la investigación de
medicamentos, muchas veces me preguntan por qué no vemos nuevos tratamientos
para muchas enfermedades raras, teniendo en cuenta que la tecnología está tan
avanzada ahora, con las células madre y con todo lo demás. Como la
acondroplasia es una de esas condiciones, pensé que valdría la pena hablar
sobre el desarrollo de fármacos.
El FGFR3 es un
buen objetivo para tratamiento
La acondroplasia
no es una condición genética compleja. Por el contrario, es causada por una
mutación simple ya identificada en una proteína que es producida por un único
tipo de célula, el condrocito. Esto hace con que el receptor del factor de
crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3) sea un objetivo muy interesante.
Entonces, ¿por qué todavía no existe una terapia disponible para la
acondroplasia?
En los dos
artículos que vienen a seguir, vamos a ver cuáles son los desafíos para el
desarrollo de una nueva droga. En el primero hablaremos un poco sobre los
proyectos de investigación y las etapas de desarrollo de una potencial
medicación. En el segundo, sobre la administración de la droga en el local de
destino, especialmente en la nueva generación de drogas que algún día en un
futuro cercano pueda ser utilizada en la acondroplasia del mismo modo que ya
está comenzando a ser aplicada en otras condiciones.
El desarrollo de
medicamentos no es fácil
Los investigadores
han trabajado en varias iniciativas para encontrar terapias para enfermedades
que eran incurables en el pasado, con condiciones clínicas tales como la
acondroplasia. Esto se va haciendo posible porque ellos han tenido éxito en la
identificación:
- De los mecanismos
moleculares que llevan a la condición, comenzando por aprender sobre el
error de fabricación. (Sí, podemos decir que en la acondroplasia el cambio
de aminoácidos en el FGFR3 ocurre por un error de montaje en la estructura
genética);
- Del papel natural de la
proteína alterada y cómo ella ejerce sus funciones;
- Las consecuencias
moleculares de esas acciones en el organismo.
Actualmente, los
fármacos no son más concebidos apenas para combatir un síntoma como la fiebre.
Hoy, los desarrolladores de la centenaria aspirina tendrían que mostrar cómo es
que funciona este fármaco en la fiebre, algo inalcanzable 70, 80 años atrás. Ahora,
nosotros necesitamos entender dónde, en una determinada enzima, un compuesto
experimental irá a causar el efecto deseado. Es por eso que aprender sobre el
FGFR3 y sobre cómo es su estructura (vea aquí) puede permitir a los científicos ver qué
partes de la molécula son las más adecuadas para ser abordadas en busca de un
fármaco efectivo.
Como usted podrá
recordar, el FGFR3 es una enzima con varios puntos que portan cargas eléctricas
positivas y negativas. En una comparación burda, se podría decir que una enzima
es como un imán complejo, con diferentes cargas eléctricas distribuidas por
toda la molécula, cada una de ellas con propiedades particulares, hechas con
una finalidad específica. Estos puntos de las enzimas, cargados eléctricamente,
son hechos para atraer otras moléculas específicas – sus objetivos – y no
responder a otros, así como un imán, que atrae un pedazo de hierro u otro imán
con carga opuesta, pero no funcionará con aluminio y repelerá otro imán que
posea la misma carga.
Desarrolladores de
los fármacos necesitan encontrar el local correcto del objetivo, donde el
compuesto potencial se unirá para producir un efecto. En otras palabras, los
fármacos son desarrollados para alcanzar un objetivo específico del objeto al
cual se unen, para causar el efecto deseado.
Existe un
medicamento en potencial. Ahora, ¿cómo hacerlo encontrar el camino para la
farmacia?
Cuando una nueva
terapia en potencial para una enfermedad se encuentra en desarrollo, surgen
muchas preguntas sobre la forma cómo el medicamento va a ser administrado a un
paciente para el tratamiento de tal condición. Piense en esto: la
administración del fármaco: ¿Será oral o intravenosa? ¿Cuántas veces se tendrá
que administrar por día? ¿Será dada antes o después de las comidas? ¿En las
mañanas o en las noches? ¿Con agua o con leche? ¿Se podrán dar otros
medicamentos al mismo tiempo? ¿Existe algún riesgo si se le deja de dar bruscamente?
La lista de preguntas es larga, mucho más allá de estos ejemplos. Muchas
consideraciones deben ser tomadas en cuenta para responder a éstas y a otras
preguntas.
La naturaleza del
compuesto experimental es de extrema importancia. En algunos de los artículos
anteriores, vimos que las cargas eléctricas influyen en la manera cómo una
proteína reacciona con las demás dentro de nuestro cuerpo. Nuevamente aquí, las
cargas eléctricas distribuidas en la estructura del medicamento experimental
determinarán si el mismo necesitará ser dado como una inyección intravenosa o
podrá ser preparado como un comprimido.
En el caso de un
medicamento oral, el investigador tendrá que encontrar, dónde, en el aparato
digestivo, es que será absorbido. El ácido gástrico, ¿afectará su estabilidad?
¿Será que este medicamento necesita de una protección para atravesar el
estómago? Algunos pueden ser administrados en cápsulas, mientras que otros
exigirán un comprimido recubierto para alcanzar la parte adecuada del intestino
donde será absorbido.
Es un largo camino
¿Y después? La
droga entrará en la corriente sanguínea, donde otros desafíos deben ser
resueltos. ¿Será que entra fácilmente en los tejidos – meta a ser alcanzada – o
se mantendrá circulando por más tiempo? En la sangre, existen algunas enzimas
neutralizantes, como limpiadoras, listas para perseguir y destruir el
medicamento. Aquí, imagine el caso del análogo de CNP (un análogo es un
compuesto semejante a una molécula existente), que es el primer fármaco en potencial
para el tratamiento de la acondroplasia, que está siendo probado (testeado) en
un ensayo
clínico de fase 1. Es un péptido
pequeño, una molécula hecha de una cadena de aminoácidos. Éste es el tipo de
molécula para el cual existen varias enzimas cazadoras circulantes en la sangre
(son llamadas peptidasas). Cuando una de estas enzimas alcanza un péptido,
adiós péptido.
Si el compuesto
experimental es un anticuerpo, no será administrado por vía oral, ya que los
compuestos derivados de proteínas, normalmente no sobreviven al ácido gástrico.
De esta manera, tendrá que ser inyectado en el paciente. ¿Qué sucederá después
de la inyección? Siendo un tipo de proteína el anticuerpo podrá, tal como
cualquier otra proteína extraña, causar reacciones de parte del organismo.
Nuestro sistema inmunológico es hecho para identificar moléculas extrañas para
armar una defensa eficaz contra un germen invasor. Entonces, tenemos que
preguntar, ¿cómo irá a reaccionar el organismo ante el anticuerpo? Éste
es uno de los desafíos más grandes para el desarrollo de nuevas terapias
basadas en anticuerpos.
Los investigadores
de fármacos también necesitan estudiar si el compuesto va a causar efecto en
otros objetivos aparte de aquél que es su meta, un fenómeno llamado 'off target
effect’ (efecto fuera de la meta, en traducción libre). Uno de los principales
obstáculos enfrentados por el desarrollo de nuevos fármacos como los llamados
inhibidores de la tirosina-quinasa (TKI) es que muchas veces afectan otras
proteínas aparte de las que fueron proyectadas para ser inhibidas (revisado aquí).
¿Cómo es que los científicos responden a todas estas preguntas?
El desarrollo pre-clínico
¿Cómo es que los científicos responden a todas estas preguntas?
El desarrollo pre-clínico
Antes de cualquier
experimento en seres humanos, un fármaco en potencial deberá seguir un proceso
muy riguroso, determinado por agencias reguladoras de salud en todo el planeta.
Las leyes y los reglamentos son hechos para fornecer la debida protección a la
sociedad, garantizando que todos los esfuerzos han sido hechos para evitar que
un medicamento inadecuado entre en el mercado y llegue hasta la farmacia. Para
saber más sobre el desarrollo de un nuevo fármaco usted podrá visitar la página
web de la Food and Drug
Administration (Administración
de Alimentos y Drogas, FDA). Allí usted encontrará una vasta fuente de
información.
En resumen, antes
de estudiar cómo un medicamento irá a funcionar en el cuerpo humano, los
investigadores, deben probarlo adecuadamente en una abordaje multi – pasos.
Esto puede incluir:
- Creación de simulaciones de computador
sobre las interacciones esperadas entre el compuesto y su objetivo;
- Testear el fármaco en
culturas de células. Ésta es la parte in vitro de la
investigación: La expresión in vitro describe tests
realizados en tubos de ensayo o en placas (in vitro, en latín en
el vidrio);
- Testear la droga en
fragmentos de órganos y tejidos vivos fuera del cuerpo (ex vivo);
- Testear la droga en un
modelo animal apropiado, la parte in vivo de la
investigación. Hoy en día, para un gran número de condiciones clínicas
humanas, donde la causa es conocida, es posible crear modelos animales
semejantes, de los cuales los modelos de ratones son los más adecuados por
diferentes motivos (no debatidos aquí, ya que no se encuentran en el
ámbito del artículo). Los ensayos son realizados para permitir que los
investigadores aprendan sobre el camino que el fármaco hace en el cuerpo,
sus efectos esperados e inesperados, y la toxicidad;
- Testear la droga en
animales más grandes, uno de ellos necesariamente un primate para
confirmar la eficacia y la seguridad.
El desarrollo
clínico
Sólo después de
que ensayos pre-clínicos mostraron que el fármaco en potencial es seguro y
eficiente en el (los) modelo(s) testeado(s), las agencias reguladoras
autorizarán los primeros ensayos en seres humanos. Esto es lo que se denomina
la parte clínica del desarrollo de drogas, la cual está dividida en cuatro
fases:
- Fase 1
En la mayoría de
los casos, los ensayos son realizados en un pequeño grupo de voluntarios
saludables. Aquí, los investigadores quieren saber como el medicamento será
absorbido, metabolizado y eliminado, los llamados análisis
de farmacocinética e farmacodinámica. Ellos también van a prestar atención a eventuales efectos tóxicos
inesperados. Para enfermedades como el cáncer, generalmente los ensayos son
realizados en pacientes reales. La Fase 1 generalmente dura entre 1 y 3 meses,
dependiendo de la droga.
- Fase 2
Los ensayos de la
fase 2 son realizados en individuos afectados por la condición que está siendo
estudiada. Dependiendo de la prevalencia de la enfermedad, los ensayos en esta fase pueden necesitar
algunas decenas, tal vez hasta poco más de cien pacientes. Aquí, los
investigadores están buscando la dosis correcta de la droga a ser administrada.
Ellos también buscan más informaciones sobre la farmacocinética. Pero la parte
más importante de los tests en esta fase nos habla sobre la eficacia de la
droga en alcanzar los resultados para los cuales fue diseñada. Y también, la
seguridad a corto plazo. En esta fase, los tests generalmente duran hasta seis
meses, dependiendo de la enfermedad estudiada.
- Fase 3
Una vez que la
mejor dosis del nuevo medicamento en potencial se ha encontrado, y que no hay
dudas en relación a su eficacia y seguridad a corto plazo, llega la hora de
testearlo en un grupo más grande de pacientes. Dependiendo del tipo de
enfermedad a ser testeada, los ensayos en esta fase pueden demorar un año o más
para terminar. Por ejemplo, para una enfermedad aguda como ser un infarto del miocardio, si la droga experimental se destina a reducir
los daños o a prevenir una recurrencia precoz, un test en esta fase durará
aproximadamente un mes para cada paciente, de acuerdo con los resultados que
los investigadores pretenden medir. Para condiciones crónicas como la diabetes, puede llevar algunos años y millares de
pacientes para estudiar los efectos de la droga en un plazo más largo. De
conformidad con la legislación vigente, cualquier nueva droga en potencial
necesitará ser testeada en esas condiciones antes de obtener la aprobación del
registro ante las autoridades reguladoras y a seguir, el mercado. Uno de los
principales objetivos de los tests en fase 3 es buscar efectos adversos
adicionales inesperados y no comunes de la droga.
Si la droga se
muestra segura y eficiente para la indicación clínica para la cual fue testeada
en lo(s) estudio(s) de fase 3, entonces las autoridades concederán un registro
para el mismo, y el desarrollador tendrá el derecho de venderlo como un nuevo
medicamento. Este nuevo medicamento tendrá exclusividad (copias no son
permitidas) en el mercado durante un determinado espacio de tiempo (los
derechos de la patente).
Sin embargo, el
desarrollo del nuevo medicamento no se detendrá aquí. Es bastante común que una
droga estudiada para una enfermedad específica sea potencialmente útil para
otras condiciones. Dependiendo de la nueva indicación para la droga, ella
exigirá nuevos estudios de fase 3. En otros casos, el desarrollador de la droga
realizará estudios adicionales pos-comercialización, con el propósito de
estudiar la eficacia y la seguridad a largo plazo. Éstos son los estudios de
fase 4. Usted podrá consultar más sobre este tema en la página FAQ de
ClinicalTrials.gov.
Puede demorar más
de diez años para que un compuesto conceptual se convierta en una nueva
herramienta terapéutica. Observando el proceso de desarrollo desde una
perspectiva (personal) pragmática, se hace claro que algunos de los operadores
(drivers) que ayudan a agilizar la investigación son:
- El predominio de la
enfermedad Cuanto más común la
enfermedad, más probabilidades de que habrán investigaciones de
medicamentos para ella. La población objetivo es grande y el retorno de la
inversión es más fácil de ser estimado. Éste es el caso de la diabetes,
hipertensión, EPOC etc.
- Apelo social de la
enfermedad Mientras más
atención recibe de la sociedad una determinada enfermedad (y la
disponibilidad de pagar un tratamiento) es más grande la posibilidad de
que serán realizadas inversiones para combatirla. Éste es el caso del
SIDA. Claro, la infección por el HIV es grave, así como sus consecuencias
también lo son, pero la investigación de drogas para el HIV es el mejor
ejemplo de cómo un fuerte y gran interés social impulsa a la
investigación. En menos de 20 años una enfermedad hasta entonces
desconocida tiene su agente causador identificado y medicamentos
desarrollados para tratarla con suceso. Compare con la sarcoidosis, que continua siendo un misterio, o con la
malaria y la tuberculosis, ambas todavía graves problemas de salud global,
para los cuales no existen realmente tratamientos rápidos y eficientes.
Por ejemplo, la terapia de la tuberculosis cura la enfermedad, pero dura
por lo menos seis meses.
- La gravedad de la
enfermedad Mientras más
devastadora sea la enfermedad, más grande la posibilidad de que existirá
investigación para ella. Aquí, nuevamente, los desarrolladores de
medicamentos saben que la sociedad estará dispuesta a pagar por la nueva
droga. Éste es el caso del cáncer. De hecho, actualmente el cáncer es la
condición clínica más investigada. (Mak HC, 2011).
Sin embargo,
enfermedades raras o huérfanas han recibido más atención de la sociedad y de
los órganos reguladores en los últimos años. Leyes e incentivos, como el OrphanDrug
Act, (Ley de los
Medicamentos o Drogas Huérfanos) han sido creados para facilitar o
estimular la investigación en esas enfermedades. Comentarios generales sobre
ese tema también fueron publicados en la literatura especializada (Tambuyzer,
Melnikova, referencias completas abajo) y para ayudar a elevar el debate sobre
la enfermedades raras. Recientemente, el National Institutes of Health (NIH)
publicó un gran estudio sobre las necesidades para el desarrollo de terapias en
enfermedades raras,
Rare Diseases
and Orphan Products: Accelerating Research and Development, disponible gratuitamente, que debate el tema
del acceso a la investigación y al desarrollo de las estrategias para la
aceleración del descubrimiento de nuevas terapias para este grupo de
condiciones clínicas.
Sin embargo, esto
no es suficiente. Un riesgo más grande de perder recursos impide que muchos
inversores coloquen dinero en esta área terapéutica. Si los padres y las
personas interesadas realmente quieren ver el desarrollo de nuevas terapias
para las condiciones raras, tendrán que organizarse y presionar con este
propósito, el cual incluiría también el financiamiento directo de la
investigación. Existen muchos ejemplos de estas iniciativas para un número
significativo de enfermedades raras, tales como la fibrosis
quística, la alcaptonuria y otras.
Resumiendo,
hicimos una breve revisión de los pasos que una nueva droga en potencial
necesita dar para convertirse en un nuevo medicamento en el tratamiento de una
enfermedad. El tema es complejo y yo estuve lejos de haber abordado todos sus
aspectos.
En el próximo
artículo vamos a buscar otros desafíos para el desarrollo de las drogas para la
acondroplasia. En esa oportunidad, vamos a enfocarnos en las estrategias para
realizar nuevas terapias en potencial, especialmente aptámeros y otros abordajes basados en ácidos
nucleicos, para encontrar
su camino para la placa de crecimiento y los condrocitos.
Referencias
- Tambuyzer E. Rare diseases, orphan drugs and
their regulation: questions and misconceptions. Nature Rev Drug Discov 2010;
9: 921-929. | doi: 10.1038/nrd3275
- Melnikova I. Rare diseases and orphan drugs. Nature Rev Drug Discov 2012; 11: 267-268 | doi:10.1038/nrd3654.
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