Sunday, October 28, 2012

Enfocándose en la producción del FGFR3 para rescatar el crecimiento óseo en la acondroplasia

Originalmente publicado em mayo de 2012 y es parte de una serie de articulos sobre RNA. Se puede ver la pagina en Español para encontrarla.

Traducción: MaCriTeS

En los últimos artículos revisamos brevemente algunas posibles opciones capaces de interrumpir la actividad del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto del tipo 3 (FGFR3) para bloquear sus efectos en los condrocitos, la célula responsable de crear el modelo en el cual el hueso va a ser construido. Debido a la actividad excesiva del receptor (recuerde usted que el FGFR3 es un freno natural que controla el ritmo del crecimiento óseo), los condrocitos se multiplican (proliferan) menos de lo esperado, lo que conduce a un desarrollo óseo perjudicado, dañado. El resultado clínico es la acondroplasia (ACH). Aparte de bloquear la actividad del receptor, existen otras maneras de impedir que el FGFR3 ejerza sus acciones. Por ejemplo, podemos bloquear también su producción.

Sin embargo, es importante comprender que el FGFR3 no es un villano. Este receptor es parte de un programa bastante complejo que controla el crecimiento óseo. No es aconsejable simplemente abolir su producción, ya que esto podría también causar problemas. Entonces, ¿cómo lidiar con este desafío?

La producción del FGFR3

Antes de llegar a la membrana celular, el FGFR3 debe ser expresado (producido) por los condrocitos. La ciencia apenas está comenzando a desvendar la complejidad de la maquinaria química que regula la vida, lo que incluye la comprensión de cómo los genes son leídos y las proteínas son producidas. Vamos a hablar un poco de esto.

El código genético humano está organizado en cromosomas, estructuras químicas hechas a partir de proteínas de DNA que cargan con todos nuestros genes. Tenemos dos pares de 23 cromosomas, y cada uno de estos pares de cromosomas es heredado de nuestros padres (uno de la madre, el otro del padre). Esto también significa que nosotros obtenemos cada uno, millares de nuestros genes en pares, del mismo modo. El siguiente link (enlace) lo conducirá a usted a una presentación animada que muestra cómo los cromosomas son organizados. El final viene con un bono extra, que muestra cómo las células se multiplican (proliferan).

Ahora, vamos a recordar la naturaleza de la ACH. La ACH es una condición genética autosómica dominante causada por una mutación en apenas una de las copias del gen FGFR3 que todos nosotros poseemos en nuestro código genético. En otras palabras, en la ACH, en vez de dos copias similares y normales del gen FGFR3, el portador posee dos copias diferentes, una de ellas con la composición normal y la otra con el cambio de los nucleótidos (G1138A) que causa esta condición. El gen alterado sobresale con relación al gen normal (es dominante). La dominancia aquí es el resultado de la excesiva actividad de la proteína mutante, lo que normalmente llamamos ganancia de función.

Cuando los condrocitos reciben una orden específica (una señal química), van a comenzar el proceso por el cual los genes FGFR3 (los dos) serán leídos, permitiendo la producción de la proteína FGFR3 (la normal y la mutante). Dé un vistazo en este video animado, que muestra cómo un gen es leído y cómo las informaciones necesarias para la producción de una proteína son obtenidas y procesadas.

El procedimiento por el cual un gen es leído, es llamado de transcripción. Básicamente, el gen hecho de DNA será copiado (transcrito) en el formato de una molécula hecha de RNA, que es denominada RNA mensajero (mRNA). O mRNA es dirigido hacia fuera del núcleo de la célula y llevado hacia el ribosoma en el citoplasma, donde será leído, en un proceso llamado de  traducción (en español translation ha sido traducido como translación). Piense en el ribosoma, una pequeña organela celular, como una línea de montaje en una fábrica. Él reconocerá la secuencia de los nucleótidos del mRNA y armará una cadena de aminoácidos, los cuales serán elegidos de acuerdo con esa secuencia. Vea este artículo en la Wikipedia, que es una rica fuente de informaciones sobre aminoácidos y sobre cómo ellos son organizados para formar proteínas.

Todo el proceso es increíblemente complejo y tanto el texto como el video animado que recomendé anteriormente, aunque se encajen para explicarlo, son simplificaciones. Vamos a ver un poco más sobre el proceso de pos-transcripción, ya que aquí existen algunas oportunidades donde podemos interrumpir la producción del FGFR3 mutante. Sin el súper FGFR3, no tendremos bloqueo del crecimiento óseo.

Entrando en el núcleo de la célula

Estamos lejos de apagar un gen defectuoso directamente dentro del DNA. Por eso, no hablaremos sobre corregir la mutación. Aunque no podamos cambiar el código genético básico, podemos, con seguridad, cambiar lo que llega a salir, el resultado, de ese código, a pesar de que eso no es una tarea fácil.

El mundo del RNA
Vamos a explorar un tema complejo. A veces, la lectura podrá parecer un poco árida. En caso de que usted sienta que esto está sucediendo, intente visitar las referencias que estoy incluyendo en el texto. Ellas le pueden explicar de otra manera los procesos que serán explorados aquí, lo que puede ayudar a facilitar la comprensión.
En los últimos años, se hizo cada vez más evidente que el RNA es mucho más que un “siervo” del procesamiento del código genético. Los investigadores han descubierto que el RNA tiene otras variadas y relevantes funciones, aparte de ser un mensajero del DNA, lo que incluye la capacidad de reglamentar el proceso del mRNA para la traslación (traducción) en proteínas. En otras palabras, el RNA, en uno de los diferentes formatos que puede asumir, puede también definir cuál es el gen que irá a producir una proteína y no podrá hacerlo, una función bastante poderosa.

A esta capacidad del RNA se le ha dado el nombre interferencia del RNA (RNA interference) y varios tipos de moléculas de RNA pueden interferir en el camino de producción de una proteína. Antes de que continuemos, visite este link (enlace) patrocinado por la Nature (Revista), que lo llevará a un video bastante ilustrativo (y técnico) que muestra la transcripción del DNA y también cómo es el mecanismo de interferencia del RNA.

Micro RNAs

Si usted vio el video, aprendió sobre los micro RNAs, o miRNAs (o miRn, donde n es un código numérico dado a los miRNAs). Los miRNAs son pequeños pedazos de RNA que pueden identificar una secuencia de nucleótidos de un mRNA, conectarse a él y parar el proceso de traslación del mRNA en una cadena de aminoácidos (la futura proteína). Muchos (centenares de) miRNAs ya fueron descubiertos y presentan una función de control bastante relevante en la expresión de la proteína (producción). La falta de un miRNA específico puede conducir a varias enfermedades, ya que si una determinada proteína es liberada en exceso, las consecuencias pueden ser perjudiciales para la célula (cáncer, por ejemplo). Usted puede aprender más sobre los miRNAs leyendo este artículo en la Wikipedia.

En resumen, la manera de actuar de un miRNA es la siguiente: cada miRNA tiene una secuencia de nucleótidos que es complementar (que combina perfectamente) con una secuencia en el mRNA objetivo. Cuando un miRNA se une a un mRNA, el mensajero no puede ser más leído dentro del ribosoma, es llevado a la degradación y la proteína no es más producida. La secuencia de los nucleótidos complementarios es corta, entonces una propiedad del miRNAs es que, aunque ellos sean bastante específicos para sus objetivos, existen varios mRNAs que presentan la misma secuencia complementar y, por lo tanto, son objetivo del mismo miRNA.

Por ejemplo, el miR99a puede bloquear la lectura del mRNA FGFR3 que conduce a la producción de la proteína FGFR3. ¿Podríamos usar el miR 99a para bloquear el FGFR3 en la ACH? El problema aquí es que el miR 99a también bloquea la expresión de otras proteínas, como ser la mTOR, que es una enzima muy importante en procesos celulares. Cuando la enfermedad es una forma de cáncer y ambos el FGFR3 y la mTOR están influyendo en el crecimiento del tumor, puede ser interesante bloquear estas enzimas con un  miRNA como el miR 99a. Sin embargo, ¿cuál sería el efecto de este tipo de acción en un niño en crecimiento? Y, ¿cuál sería el efecto en las otras enzimas aparte del FGFR3 bloqueadas por este miRNA controlador? Para saber más sobre los tests realizados con el uso del miR 99a en el FGFR3, visite la página web de la revista Oncogene para leer este artículo publicado en marzo de 2011.

En suma, comenzamos a aprender sobre la existencia de moléculas de RNA capaces de controlar la producción de proteínas. La primera clase de estos agentes RNA está representada por los micro RNAs. Por lo menos uno de ellos, miR 99a, podría ser teóricamente utilizado en la ACH para controlar la producción del FGFR3. Sin embargo, a menos que haya un miRNA único y exclusivo, capaz de identificar la región mutante del mRNA transcrito del gen FGFR3  y unirse a él, administrar a miRNAs como el miR99a no parece ser la mejor estrategia para tratar la acondroplasia. Los micro RNAs pueden no ser la mejor herramienta aquí, pero existen otras.

Apenas comenzamos a explorar los potenciales abordajes para parar o reducir la producción del FGFR3 y para tratar las consecuencias de la acondroplasia. El RNA tiene más muchas más cosas para ofrecer y vamos a estudiar otra estrategia que nos puede ayudar a reducir la parada del crecimiento óseo asociada al FGFR3 en el próximo artículo.

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