sexta-feira, 2 de março de 2012

CNP, a primeira potencial terapia farmacológica para acondroplasia

Sob grande expectativa, pais e parentes de crianças portadoras da mutação do receptor do fator de crescimento de fibroblasto do tipo 3 (FGFR3), a causa da acondroplasia, vem acompanhando as notícias sobre o desenvolvimento da primeira potencial terapia medicamentosa para tratar esta condição. No último trimestre de 2010, a BioMarin, uma empresa farmacêutica que trabalha em terapias para doenças raras e genéticas, anunciou que estava planejando iniciar estudos clínicos com um composto chamado BMN-111:

O BMN-111 foi descrito como um análogo do peptídeo natriurético tipo-C (CNP). Um análogo é um composto (ou molécula) que tem uma estrutura muito semelhante a do original, normalmente mantendo as mesmas propriedades ou com melhorias em uma característica específica daquele composto.

Em 2011, novas atualizações sobre o BMN-111 foram publicadas e, no último Congresso Internacional de Genética Humana, realizado em Montreal, um poster descrevendo os resultados dos testes com BMN-111 em um modelo de rato de acondroplasia foi apresentado, mostrando resultados impressionantes em termos da capacidade desta molécula em restaurar o crescimento ósseo desses animais: Lorget F et al.. BMN 111, a CNP analogue, promotes skeletal growth and rescues dwarfism in two transgenic mouse models of Fgfr3-related chondrodysplasia. 

Em dezembro de 2011, a BioMarin publicou novas informações sobre o desenvolvimento pré-clínico do BMN-111, apresentando resultados de testes feitos não só em ratos, mas também em primatas, uma requisição exigida para qualquer medicamento candidato para ser aceito como uma nova droga experimental (IND) pelos órgãos reguladores, como a Food and Drug Administration (FDA)

Mais recentemente, a BioMarin também anunciou que estava começando o primeiro ensaio clínico, um estudo de fase 1, para saber como a droga age no corpo humano.

Passo a passo, parece que o primeiro medicamento desenhado para ajudar os ossos a crescer na acondroplasia está avançando no seu desenvolvimento, uma perspectiva animadora. Mas, antes de acendermos fogos de artifício, seria interessante saber mais sobre o CNP e o que devemos esperar quanto ao seu uso no tratamento de crianças com acondroplasia.

 A família dos peptídeos natriuréticos


Os petídeos são moléculas feitas de aminoácidos, como as proteínas, porém menores e, assim como seus primos maiores, eles também são codificados em genes. Natriurético significa uma propriedade de algo que faz com que o sódio seja eliminado na urina. O nome natriurético veio após a descrição de uma das primeiras propriedades reconhecidas destes peptídeos, que é exatamente a de promover a eliminação de sódio na urina.

A história dos peptídeos natriuréticos começa cerca de 30 anos atrás, quando a primeira molécula da família foi descoberta em extratos de átrios de ratos e por isso foi chamada de peptídeo natriurético atrial (ANP). Não muito tempo depois, o BNP foi identificado em extratos de cérebros de porco e, em seguida, o CNP, e como o terceiro na linha, recebeu o nome de NP tipo-C (este é um link para uma boa revisão no CNP por Olney RC). Enquanto o ANP e o BNP são mais encontrados no tecido cardíaco e estão ligados à fisiologia cardíaca e doenças relacionadas, o CNP é expresso (produzido) em um número grande de outros tecidos do corpo e notavelmente encontrado dentro da cartilagem de crescimento, onde ele exerce a mais importante das suas ações. Este link irá levá-lo a uma imagem dos três peptídeos: Estrutura dos Peptídios Natriuréticos.

CNP


O CNP é um conhecido fator positivo para o crescimento ósseo de acordo com vários estudos feitos em modelos animais e também em mutações espontâneas relacionadas de casos em humanos. Por exemplo, mutações genéticas no gene CNP causando sua superexpressão levam a crescimento excessivo. A investigação mostrou também que pequenas mudanças no receptor do peptídeo natriurético tipo C (NPR-C, um receptor de NP cuja função seria a de servir como um sistema de depuração do CNP) pode ser responsável pela maior altura final encontrada em pessoas de alguns países da Europa Setentrional. (Estrada K et al.; Bocciardi et al.).

Este peptídeo é produzido localmente na placa de crescimento. Quando se liga a sua enzima receptora preferencial, NPR-B, localizada através da membrana celular (da mesma maneira que o FGFR3) do condrócitos, ativa este receptor, que por sua vez provoca a ativação de outras enzimas no citoplasma da célula. Curiosamente, esta cascata de reações químicas do CNP irá então cruzar com uma das cascatas mais importantes que respondem à ativação do FGFR3, a via RAF-RAS-MAPK (discutida aqui: http://tratandoacondroplasia.blogspot.com/2012/02/reducing- FGFR3-influência in_9971.html-).

Quando ativada pelo FGFR3, a via RAS-RAF-MAPK levará a uma das conseqüências mais bem caracterizadas da acondroplasia, que é a de reduzir a taxa de crescimento e maturação dos condrócitos (hipertrofia), prejudicando assim o ritmo de crescimento total da cartilagem. Por outro lado, quando o CNP ativa o seu receptor, as mensagens químicas emitidas por sua cascata irão desligar ou reduzir a atividade da cascata RAS-RAF-MAPK, produzindo uma ação inversa em termos de crescimento do osso. A característica principal observada de placas de crescimento dos modelos de ratos com acondroplasia tratados com o CNP é um alargamento da zona hipertrófica da placa de crescimento. Veja este artigo pelos Drs. Yasoda e Nakao, dois dos mais proeminentes pesquisadores da CNP em acondroplasia. Eles contam a história e os resultados de suas pesquisas, o que contribuiu fortemente para a compreensão da CNP na acondroplasia. Este artigo também tem um gráfico muito didático mostrando as duas cascatas descritas acima. O acesso é livre.


Com os resultados concretos da pesquisa por cientistas como os Drs. Yasoda e Nakao, ficou claro que CNP pode ser usado de alguma forma para resgatar a parada do crescimento ósseo na acondroplasia. Mas como?

O grupo japonês desenvolveu um modelo de rato onde o CNP é naturalmente produzido em grandes quantidades pelo organismo do animal, em uma estratégia para simular uma situação em que o peptídeo seria administrado continuamente ao paciente. Isto foi necessário por causa da natureza do CNP. Sendo um peptídeo pequeno, o CNP é um alvo habitual de várias enzimas chamadas de peptidases e presentes no sangue. Isso é tão verdadeiro que o CNP, após uma única injeção intravenosa, duraria menos de cinco minutos em circulação. Com esta curta meia-vida (o modo como cientistas descrevem o intervalo de tempo que a metade da quantidade de um fármaco leva para ser processado pelo corpo), dar múltiplas injeções não parecia ser uma estratégia inteligente para tratar qualquer situação. Assim, eles provavelmente pensaram em um regime terapêutico onde o CNP seria administrado através de uma bomba de infusão contínua, da mesma maneira que outras condições clínicas foram tratadas no passado. Seu trabalho mostrou que o CNP realmente causa o crescimento ósseo em um modelo de rato composto acondroplasia+ / CNP +, resgatando a parada do crescimento ósseo.

No entanto, esta solução, embora viável, tem uma série de problemas práticos fáceis de prever. Então, existe alguma outra maneira para dar o CNP a uma criança para tratar acondroplasia?  A resposta é sim. Dada a estratégia anunciada pela BioMarin, em que o seu análogo de CNP será administrado por via subcutânea uma vez por dia, existem outras maneiras. Como não há nenhuma informação disponível publicamente sobre a fórmula ou estrutura do composto podemos apenas especular sobre a solução que eles encontraram, mas pode estar relacionada ao conhecimento que temos sobre o metabolismo dos NPs. Vamos falar um pouco sobre isso.

Como mencionado acima, o CNP e os outros peptídeos relacionados são vítimas naturais de peptidases presentes no sangue e em outros tecidos. No entanto, a mais relevante dessas enzimas, a neprilisina, não cliva (corta) os NPs da mesma maneira. A neprilisina tem afinidades diferentes com os NPs, sendo o ANP e o CNP mais facilmente clivados do que o BNP. Se você visitou a figura que apresentei acima, você pode já ter identificado as diferenças estruturais entre os três NPs. O BNP tem duas "pernas" ou ramos que saem da estrutura principal da molécula, enquanto que o CNP tem apenas um. Existem evidências de que o ramo mais longo do BNP seria o responsável por sua resistência em relação à neprilisina (Potter LR, acesso livre). Assim, existe uma chance de que a BioMarin tenha desenvolvido um análogo do CNP com uma pequena modificação na estrutura do seu único ramo (como no BNP) que lhe confere maior resistência à atividade da neprilisina. Esta mudança poderia dar a este análogo do CNP mais tempo para circular e difundir para os tecidos e, especialmente, para a placa de crescimento da cartilagem.

Parece uma solução muito inteligente. Testes realizados com animais têm mostrado resultados positivos (links acima) e, dada a autorização do FDA para deixá-los avançar para ensaios clínicos, os resultados têm sido suficientemente robustos em termos de eficácia e segurança nos modelos animais.

Testando o CNP em ensaios clínicos


Chegou a hora de testar o análogo do CNP em seres humanos. O que devemos esperar sobre essas experiências em termos de segurança e eficácia?

Segurança


Primeiro, como o CNP está intimamente relacionado com os outros NPs, e que tanto ANP e BNP têm efeitos significativos na pressão arterial e em outros parâmetros circulatórios, é preciso haver uma observação rigorosa sobre a função cardíaca e sobre outros índices circulatórios. A BioMarin mostrou, durante uma apresentação pública em dezembro, que o análogo do CNP causou uma diminuição na pressão arterial em macacos após cada aplicação.

Em segundo lugar, o CNP é encontrado em outros tecidos em todo o corpo, incluindo o cérebro. Um estudo recentemente publicado pelo Dr. Nakao e seus colegas mostrou que o CNP pode influenciar o peso do corpo, possivelmente por uma ação direta no cérebro. O modelo de rato usado pelo grupo japonês não reproduz a vida real, e é preciso que seus resultados sejam entendido sob este contexto. No entanto, será importante seguir pacientes que estejam usando o CNP cronicamente para compreender este aspecto da CNP.

Em terceiro lugar, os ossos não são iguais, alguns são finos e outros mais espessos. Além disso, a acondroplasia é descrita como uma displasia óssea rizomélica (rizo significa raiz). Isto significa que é reconhecido que os ossos proximais (em relação ao tronco) são mais afetados que os distais (aqueles nas extremidades). Existe uma teoria de que isto pode ser causado por influências distintas  que o FGFR3 teria através do esqueleto, com alguns ossos sendo mais afetados do que outros pela mutação. Em alguns dos artigos publicados por grupo do Dr. Nakao, imagens de ratos tratados contínuamente com CNP poderiam causar a impressão de que apresentam espinhas mais finas e os pés e as caudas mais longos do que os animais controles (normais, não-tratados). Novamente, aqui o tipo de exposição desses animais era bastante diferente do que seria de esperar na vida real ou com uma única dose de CNP ao dia. No entanto, este poderia ser um bom aspecto a ser observado por meio de estudos posteriores em pacientes afetados.

Em quarto lugar, outro aspecto a ser levado em conta é o tipo de efeito que uma dose extra do CNP teria em outros tecidos cartilaginosos como as articulações, ouvidos, nariz e traquéia. Apesar de ter alguns padrões específicos, condrócitos tendem a se comportar da mesma forma aos mesmos estímulos onde quer que estejam, por isso esta é também uma questão que vai precisar de uma resposta.

Eficácia


Como se medirá a eficácia do tratamento com o CNP? Crescimento não é um parâmetro fácil de medir em curto prazo. No entanto, existem alguns índices que podem ser utilizados para monitorizar a taxa de crescimento em crianças sob tratamento. Por exemplo, as taxas médias de velocidade de crescimento em crianças com desenvolvimento normal podem ser derivadas a partir da série do NCHS. Você pode ver como isso foi feito verificando esta orientação publicada pelo Ministério da Saúde do Brasil, dirigida aos cuidados de saúde pediátrica, que utiliza essas curvas derivadas (página 21 para ver o gráfico derivado.

O crescimento tende a ser rápido no primeiro ano após o nascimento e, em seguida, começa a desacelerar até a puberdade. É provável que em crianças com acondroplasia, levando em conta a deficiência intrínseca de crescimento, o ritmo de crescimento possa ser semelhante. De fato, esta tendência foi observada por Horton e colaboradores em seu trabalho fundamental sobre crescimento na acondroplasia publicado em 1978 (J Pediatrics 1978;93 (3):435-8).

A idéia poderia ser de traçar as alturas já conhecidas da criança ao longo dos anos e criar um gráfico individual. Com a exposição ao CNP seria esperado que a velocidade de crescimento aumentaria e isto pode ser melhor medido em comparação com o ritmo anterior e com o ritmo esperado das curvas derivadas a partir dos cálculos em crinaças não afetadas. Isto é mais do que apenas a medição da altura absoluta.

Outro possível método para monitorar o crescimento pode ser o de tomar medidas dos ossos dos quatro membros ou, em outras palavras, os comprimentos dos braços e antebraços e coxas e as pernas. Então, durante o tratamento, essas medidas poderiam ser revistas para verificar as tendências do ritmo de crescimento nos segmentos de membros diferentes. A acondroplasia é uma displasia rizomélica, por isso seria interessante observar a resposta dos ossos proximais ao tratamento. Estas medições também ajudariam a detectar mais cedo qualquer tendência ao crescimento excessivo das extremidades.

Devemos lembrar que tudo em uma criança com acondroplasia é normal, exceto o FGFR3 workaholic. Assim, se o efeito do receptor mutante é atenuado o que podemos esperar em termos de crescimento ósseo? Os médicos sabem, há muito tempo, sobre o fenômeno do "catch up growth" (crescimento de resgate, em tradução livre), visto em várias condições clínicas distintas. Quando a razão para o retardo de crescimento é resolvida, a criança afetada tende a crescer mais rapidamente do que a média para a idade, até que uma marca individual é alcançada e o crescimento normaliza. Será que o fenômeno do crescimento de resgate poderia acontecer às crianças com acondroplasia tratadas com CNP? Isto é difícil de dizer, porque neste caso, o receptor ainda estaria ativo (assim, pode-se esperar este efeito em uma terapia futura com um inibidor de FGFR3). No entanto, a medição da velocidade de crescimento poderá dar uma visão sobre esse fenômeno no contexto do tratamento da acondroplasia com o CNP.

A chegada do análogo do CNP como a primeira terapia potencial para ajudar crianças com acondroplasia a resgatar, pelo menos parcialmente, o crescimento do osso, é notável. Há várias etapas a serem cumpridas nesta fase do seu desenvolvimento, a droga deve provar ser segura e ter a eficácia esperada. Com um tratamento eficaz, as crianças afetadas poderiam ser poupadas do sofrimento causado pelas muitas intervenções comuns observadas na acondroplasia, de remoção de amígdalas e adenóides a graves complicações ortopédicas e neurológicas. Neste momento, devemos ser racionais, não presumindo que o crescimento ósseo será restaurado ao seu pleno potencial. No entanto, no caso desta primeira possível terapia, podemos esperar uma melhor qualidade de vida para crianças com acondroplasia.

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