Reduzindo a influência do FGFR3 na acondroplasia, parte 4

Estamos seguindo o receptor de fator de crescimento de fibroblasto do tipo 3 (FGFR3) para identificar onde é possível interferir em sua atividade para contrabalançar os efeitos negativos que esse receptor produz na acondroplasia.

Nós exploramos a extremidade extracelular (domínio) do receptor, onde aptâmeros poderiam ser desenvolvidos para bloquear o sítio de acoplamento dos FGFs. Atravessamos a membrana plasmática para ver o que chamamos de domínio transmembrana onde pequenos peptídeos, aos quais denominamos interceptadores transmembrana, poderiam ser criados para impedir a formação do dímero.

Nós também aprendemos sobre como fechar as áreas ativas do FGFR3 em seu domínio intracelular com drogas específicas, os inibidores de tirosinoquinase (TKIs). Fechar os plugues elétricos do FGFR3 pelos TKIs interromperia toda a cascata de sinalização elétrica/química. A conseqüência esperada é que os condrócitos seriam capazes de proliferar mais, amadurecer (hipertrofiar) e dar espaço para o osso, restaurando um crescimento ósseo normal (ou quase normal).

Agora, vamos descer na cascata de sinalização do FGFR3.

Podemos pensar na cascata de sinalização do FGFR3 como uma cadeia de dominós. Quando a primeira peça é empurrada contra a segunda, a fila inteira seguirá, com uma peça caindo atrás da outra, como em uma reação em cadeia. No nosso caso, o FGFR3 é a primeira peça da fila e uma vez ativado ele ligará outras peças do dominó (enzimas). Agora, pense no que aconteceria se retirássemos uma ou duas peças do meio da cadeia de dominós. O sinal iniciado pelo FGFR3 não alcançaria seus alvos no núcleo da célula, dessa forma não causando os efeitos pelos quais ele é responsável.

Na última década, pesquisadores têm aprendido como o FGFR3 influencia o crescimento ósseo através do bloqueio do que eles acreditavam serem as suas cascatas de sinalização. É dessa maneira que hoje sabemos quais são as enzimas relevantes para o FGFR3. Veja a revisão escrita pelo Dr. Horton para ver uma figura que mostra a cascata de sinalização do receptor.

Simplificando bastante, nós poderíamos descrever uma das cadeias mais relevantes do FGFR3 assim:

FGFR3 > FRS2a/SOS/Grb > Ras > Raf > MEK > ERK/p38 > Núcleo

A outra cadeia importante é mais curta:

FGFR3 > JAK > STAT1 > Núcleo

Cada um dos acrônimos acima representa uma enzima (ou, por analogia, uma peça do dominó).

Em teoria, poderíamos parar a sinalização do FGFR3 bloqueando qualquer enzima nessa cadeia de dominós. Testes têm sido realizados com diferentes métodos de inibição de enzimas e os resultados confirmam a relevância dessas enzimas para o crescimento ósseo. Por exemplo, um estudo demonstrou que a inibição de ERK1 e ERK2 restaurou o crescimento ósseo e resgatou o estreitamento do canal espinhal em um modelo animal.

Quanto mais alta a posição da enzima na cadeia de dominós, mais amplo seria o efeito de seu bloqueio. Por outro lado, quanto mais baixo na cadeia, mais específico seria o efeito de se retirar a peça do dominó.

Contudo, inibir enzimas na cascata de sinalização do FGFR3 não é tão simples. As enzimas que respondem ao FGFR3 reagem também a vários outros receptores, incluindo outros FGFRs (revisto em um texto prévio). Em outras palavras, existe um risco de que ao bloquear, por exemplo, a enzima RAF, nós nos depararíamos com efeitos secundários devido ao bloqueio da sinalização desses outros receptores. Isto certamente não seria desejável em uma criança com o corpo em crescimento. O risco existe porque apesar do FGFR3 ser produzido de forma praticamente exclusiva pelos condrócitos, as outras enzimas da cadeia de dominós são produzidas por muitas outras células em outros tecidos. O que aconteceria se nós déssemos um anti-ERK para tratar ACH? Que tipo de efeitos em outras células e, por extensão, em outros tecidos e órgãos do corpo nós poderíamos esperar?

Em  uma criança com acondroplasia tudo está normal, com exceção de uma única proteína (FGFR3) produzida por um único tipo de célula (o condrócito), localizada em um tecido muito especial (a placa de crescimento cartilaginosa). Somando todo conhecimento hoje disponível sobre o FGFR3 e suas funções, parece fazer mais sentido que atinjamos o FGFR3 diretamente, do que outras enzimas de sua cascata de sinalização.

Em resumo, nós revisamos nesta série de textos onde poderíamos interferir na função do FGFR3 para reduzir sua atividade de um modo que poderíamos restaurar, ao menos parcialmente, o crescimento dos ossos. Até este momento, existem pelo menos três diferentes estratégias potenciais: os aptâmeros, os interceptadores transmembrana e os TKIs. Em termos do estado de desenvolvimento o mais promissor hoje são os TKIs.

Temos trabalhado na enzima FGFR3, a partir do momento em que ela é ativada na membrana celular. É possível interferir com a produção do FGFR3? No próximo artigo vamos visitar o núcleo do condrócito e procurar por oportunidades onde poderíamos obstruir a produção do FGFR3 mutante. Se a enzima alterada não é produzida, não pode parar o crescimento ósseo.